sexta-feira, 26 de junho de 2020

Terapias direcionadas ao câncer

Post: Targeted Cancer Therapies




O que são terapias direcionadas para o câncer?

As terapias direcionadas ao câncer são medicamentos ou outras substâncias que bloqueiam o crescimento e a propagação do câncer, interferindo em moléculas específicas ("alvos moleculares") envolvidas no crescimento, progressão e disseminação do câncer. Às vezes, as terapias direcionadas para o câncer são chamadas de "medicamentos direcionados molecularmente", "terapias direcionadas molecularmente", "medicamentos de precisão" ou nomes semelhantes.
As terapias direcionadas diferem da quimioterapia padrão de várias maneiras:
  • As terapias direcionadas agem sobre alvos moleculares específicos associados ao câncer, enquanto a maioria das quimioterapias padrão atua em todas as células normais e cancerígenas que se dividem rapidamente.
  • As terapias direcionadas são deliberadamente escolhidas ou projetadas para interagir com seu alvo, enquanto muitas quimioterapias padrão foram identificadas porque matam células. 
  • As terapias direcionadas são frequentemente citostáticas (isto é, bloqueiam a proliferação de células tumorais ), enquanto os agentes quimioterápicos padrão são citotóxicos (isto é, matam células tumorais). 
Atualmente, as terapias direcionadas são o foco de muito desenvolvimento de drogas anticâncer. Eles são a pedra angular da medicina de precisão , uma forma de medicina que usa informações sobre os genes e proteínas de uma pessoa para prevenir, diagnosticar e tratar doenças.
Muitas terapias direcionadas ao câncer foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar tipos específicos de câncer. Outros estão sendo estudados em ensaios clínicos (pesquisas com pessoas), e muitos outros estão em testes pré-clínicos (pesquisas com animais).

Como são identificados os alvos das terapias direcionadas contra o câncer?

O desenvolvimento de terapias direcionadas requer a identificação de bons alvos - isto é, alvos que desempenham um papel fundamental no crescimento e na sobrevivência das células cancerígenas. (É por esse motivo que as terapias direcionadas às vezes são chamadas de produto do design "racional" de medicamentos).    
Uma abordagem para identificar alvos em potencial é comparar as quantidades de proteínas individuais   nas células cancerígenas com as das células normais. As proteínas presentes nas células cancerígenas, mas não as células normais ou mais abundantes nas células cancerígenas, seriam alvos em potencial, especialmente se se sabe que estão envolvidas no crescimento ou na sobrevivência celular. Um exemplo desse alvo expresso diferencialmente é a  proteína do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano  (HER-2). O HER-2 é expresso em altos níveis na superfície de algumas células cancerígenas. Várias terapias direcionadas são direcionadas contra o HER-2, incluindo o  trastuzumabe  (Herceptin®), aprovado para o tratamento de certos tipos de câncer de mama e estômago que  superexpressam o  HER-2.
Outra abordagem para identificar alvos em potencial é determinar se as células cancerígenas produzem proteínas mutantes (alteradas) que conduzem à progressão do câncer  . Por exemplo, a proteína BRAF de sinalização do crescimento celular está presente em uma forma alterada (conhecida como BRAF V600E) em muitos  melanomas .  O vemurafenibe  (Zelboraf®) tem como alvo essa forma mutante da proteína BRAF e é aprovado para tratar pacientes com   melanoma inoperável  ou  metastático que contém essa proteína BRAF alterada.
Os pesquisadores também procuram anormalidades nos  cromossomos  presentes nas células cancerígenas, mas não nas células normais. Às vezes, essas anormalidades cromossômicas resultam na criação de um  gene de fusão  (um gene que incorpora partes de dois genes diferentes) cujo produto, chamado de  proteína de fusão , pode impulsionar o desenvolvimento do câncer. Tais proteínas de fusão são alvos potenciais para terapias contra o câncer direcionadas. Por exemplo,  o mesilato de imatinibe  (Gleevec®) tem como alvo a  proteína de fusão BCR-ABL , feita de pedaços de dois genes que se juntam em algumas   células de leucemia e promove o crescimento de células leucêmicas.

Como são desenvolvidas as terapias direcionadas?

Depois que um alvo candidato for identificado, o próximo passo é desenvolver uma terapia que afete o alvo de uma maneira que interfira com sua capacidade de promover o crescimento ou a sobrevivência das células cancerígenas. Por exemplo, uma terapia direcionada pode reduzir a atividade do alvo ou impedir que ele se ligue a um receptor que ele normalmente ativa, entre outros mecanismos possíveis. 
As terapias mais direcionadas são pequenas moléculas ou anticorpos monoclonais . Os compostos de moléculas pequenas são normalmente desenvolvidos para alvos localizados no interior da célula, porque esses agentes são capazes de entrar nas células com relativa facilidade. Os anticorpos monoclonais são relativamente grandes e geralmente não podem entrar nas células; portanto, são usados ​​apenas para alvos que estão fora das células ou na superfície celular.
As moléculas candidatas pequenas são geralmente identificadas no que é conhecido como "telas de alto rendimento", nas quais são examinados os efeitos de milhares de compostos de teste em uma proteína-alvo específica. Os compostos que afetam o alvo (às vezes chamados de " compostos de chumbo ") são então modificados quimicamente para produzir inúmeras versões intimamente relacionadas do composto de chumbo. Esses compostos relacionados são então testados para determinar quais são mais eficazes e têm menos efeitos nas moléculas não direcionadas.
Os anticorpos monoclonais são desenvolvidos injetando animais (geralmente camundongos) com proteínas-alvo purificadas, fazendo com que os animais produzam muitos tipos diferentes de anticorpos contra o alvo. Esses anticorpos são então testados para encontrar os que se ligam melhor ao alvo sem se ligar a proteínas não direcionadas.
Antes de os anticorpos monoclonais serem utilizados em humanos, eles são " humanizados " substituindo o máximo possível da molécula de anticorpo de camundongo pelas porções correspondentes de anticorpos humanos. A humanização é necessária para impedir que o sistema imunológico humano reconheça o anticorpo monoclonal como " estranho " e destrua-o antes que ele tenha a chance de se ligar à sua proteína alvo. A humanização não é um problema para os compostos de moléculas pequenas porque eles normalmente não são reconhecidos pelo corpo como estranhos.

Que tipos de terapias direcionadas estão disponíveis?

Muitas terapias direcionadas diferentes foram aprovadas para uso no tratamento do câncer. Essas terapias incluem terapias hormonais , inibidores de transdução de sinal , moduladores de expressão gênica , indutores de apoptose , inibidores de angiogênese , imunoterapias e moléculas de liberação de toxinas .
  • As terapias hormonais retardam ou interrompem o crescimento de tumores sensíveis a hormônios , que exigem o crescimento de certos hormônios . As terapias hormonais agem impedindo o organismo de produzir os hormônios ou interferindo na ação dos hormônios. As terapias hormonais foram aprovadas para câncer de mama e câncer de próstata.
  • Os inibidores da transdução de sinal bloqueiam as atividades das moléculas que participam da transdução de sinal , o processo pelo qual uma célula responde aos sinais de seu ambiente. Durante esse processo, uma vez que uma célula recebe um sinal específico, o sinal é retransmitido dentro da célula através de uma série de reações bioquímicas que acabam produzindo a (s) resposta (s) apropriada (s). Em alguns tipos de câncer, as células malignas são estimuladas a se dividir continuamente, sem serem solicitadas a fazê-lo por fatores externos de crescimento . Inibidores da transdução de sinal interferem nessa sinalização inadequada.
  • Os moduladores da expressão gênica modificam a função das proteínas que desempenham um papel no controle da expressão gênica.
  • Os indutores de apoptose fazem com que as células cancerígenas passem por um processo de morte celular controlada, chamado apoptose. A apoptose é um método que o corpo usa para se livrar de células desnecessárias ou anormais, mas as células cancerígenas têm estratégias para evitar a apoptose. Os indutores de apoptose podem contornar essas estratégias para causar a morte de células cancerígenas.
  • Inibidores da angiogênese bloqueiam o crescimento de novos vasos sanguíneos em tumores (um processo chamado angiogênese tumoral). É necessário um suprimento de sangue para que os tumores cresçam além de um certo tamanho, porque o sangue fornece o oxigênio e os nutrientes necessários para o crescimento contínuo. Tratamentos que interferem na angiogênese podem bloquear o crescimento do tumor. Algumas terapias direcionadas que inibem a angiogênese interferem na ação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma substância que estimula a formação de novos vasos sanguíneos. Outros inibidores da angiogênese têm como alvo outras moléculas que estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. 
  • As imunoterapias acionam o sistema imunológico para destruir as células cancerígenas. Algumas imunoterapias são anticorpos monoclonais que reconhecem moléculas específicas na superfície das células cancerígenas. A ligação do anticorpo monoclonal à molécula alvo resulta na destruição imune das células que expressam essa molécula alvo. Outros anticorpos monoclonais se ligam a certas células imunes para ajudar essas células a matar melhor as células cancerígenas.
  • Anticorpos monoclonais que liberam moléculas tóxicas podem causar especificamente a morte de células cancerígenas. Depois que o anticorpo se liga à célula-alvo, a molécula tóxica que está ligada ao anticorpo - como uma substância radioativa ou um produto químico venenoso - é absorvida pela célula, acabando com a morte da célula. A toxina não afetará as células que não possuem o alvo para o anticorpo - isto é, a grande maioria das células do corpo.
Às vezes, as vacinas contra o câncer e a terapia genética são consideradas terapias direcionadas porque interferem no crescimento de células cancerígenas específicas. Informações sobre vacinas contra o câncer podem ser encontradas napágina Vacinas para Tratamento do Câncer da NCI.

Como é determinado se um paciente é candidato à terapia direcionada?

Para alguns tipos de câncer, a maioria dos pacientes com esse câncer terá um alvo apropriado para uma terapia específica e, portanto, serão candidatos a serem tratados com essa terapia. A LMC é um exemplo: a maioria dos pacientes possui o gene de fusão BCR-ABL . Para outros tipos de câncer, no entanto, o tecido tumoral de um paciente deve ser testado para determinar se um alvo apropriado está ou não presente. O uso de uma terapia direcionada pode ser restrito a pacientes cujo tumor possui uma mutação genética específica que codifica o alvo; pacientes que não têm a mutação não seriam candidatos porque a terapia não teria nada a atingir.
Às vezes, um paciente é candidato a uma terapia direcionada apenas se ele atender a critérios específicos (por exemplo, o câncer não respondeu a outras terapias, se espalhou ou é inoperável ). Esses critérios são definidos pelo FDA quando ele aprova uma terapia específica.

Quais são as limitações das terapias direcionadas para o câncer?

As terapias direcionadas têm algumas limitações. Uma é que as células cancerígenas podem se tornar resistentes a elas. A resistência pode ocorrer de duas maneiras: o próprio alvo muda através de mutação, de modo que a terapia direcionada não interage mais com ele e / ou o tumor encontra um novo caminho para alcançar o crescimento do tumor que não depende do alvo.
Por esse motivo, as terapias direcionadas podem funcionar melhor em combinação. Por exemplo, um estudo recente descobriu que o uso de duas terapias que visam partes diferentes da via de sinalização celular que é alterada no melanoma pela mutação BRAF V600E retardou o desenvolvimento de resistência e progressão da doença em maior extensão do que usar apenas uma terapia direcionada ( 1 )    
Outra abordagem é usar uma terapia direcionada em combinação com um ou mais medicamentos quimioterápicos tradicionais . Por exemplo, a terapia direcionada trastuzumabe (Herceptin®) foi usada em combinação com o docetaxel , um medicamento tradicional para quimioterapia, para tratar mulheres com câncer de mama metastático que superexpressa a proteína HER2 / neu .
Outra limitação da terapia direcionada atualmente é que os medicamentos para alguns alvos identificados são difíceis de desenvolver devido à estrutura do alvo e / ou à maneira como sua função é regulada na célula. Um exemplo é o Ras, uma proteína de sinalização que sofre mutação em até um quarto de todos os cânceres (e na maioria de certos tipos de câncer, como o câncer de pâncreas ). Até o momento, não foi possível desenvolver inibidores da sinalização de Ras com as tecnologias de desenvolvimento de medicamentos existentes. No entanto, novas abordagens promissoras oferecem esperança de que essa limitação possa ser superada em breve. 

Quais são os efeitos colaterais das terapias direcionadas contra o câncer?

Os cientistas esperavam que as terapias direcionadas contra o câncer fossem menos tóxicas que as tradicionais quimioterápicas , porque as células cancerígenas são mais dependentes dos alvos do que as células normais. No entanto, terapias direcionadas contra o câncer podem ter efeitos colaterais substanciais .
Os efeitos colaterais mais comuns observados em terapias direcionadas são diarréia e problemas hepáticos, como hepatite e enzimas hepáticas elevadas. Outros efeitos colaterais observados em terapias direcionadas incluem:
  • Problemas de pele (erupção cutânea acneiforme, pele seca, alterações nas unhas, despigmentação capilar)
  • Problemas com coagulação do sangue e cicatrização de feridas
  • Pressão alta
  • Perfuração gastrointestinal (um efeito colateral raro de algumas terapias direcionadas)
Certos efeitos colaterais de algumas terapias direcionadas foram associados a melhores resultados para os pacientes . Por exemplo, pacientes que desenvolvem erupção cutânea acneiforme (erupções cutâneas que se assemelham a acne ) enquanto são tratados com os inibidores de transdução de sinal erlotinibe (Tarceva®) ou gefitinibe (Iressa®), ambos direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico , tendem a responder melhor a esses medicamentos do que pacientes que não desenvolvem a erupção cutânea ( 2 ). Da mesma forma, pacientes que desenvolvem pressão alta durante o tratamento com o inibidor da angiogênese bevacizumabe geralmente obtiveram melhores resultados ( 3 ).
As poucas terapias direcionadas aprovadas para uso em crianças podem ter efeitos colaterais diferentes em crianças e em adultos, incluindo imunossupressão e produção de espermatozóides prejudicada ( 4 ).

Quais terapias direcionadas foram aprovadas para tipos específicos de câncer?

O FDA aprovou terapias direcionadas para o tratamento de alguns pacientes com os seguintes tipos de câncer (algumas terapias direcionadas foram aprovadas para tratar mais de um tipo de câncer):
Dermatofibrosarcoma protuberans: mesilato de imatinibe (Gleevec®)
Câncer de cabeça e pescoço: cetuximabe (Erbitux®) ,  pembrolizumabe (Keytruda®) , nivolumabe (Opdivo®) 
Leucemia: tretinoína (Vesanoid®) , mesilato de imatinibe (Gleevec®) , dasatinibe (Sprycel®) , nilotinibe (Tasigna®) , bosutinibe (Bosulif®) , rituximabe (Rituxan®) , alemtuzumabe (Campath®) , ofatumumabe (Arzerra®) , obinutuzumabe (Gazyva®) , ibrutinibe (Imbruvica®) , idelalisibe (Zydelig®) , blinatumomab (Blincyto®) , venetoclax (Venclexta ™) , cloridrato de ponatinibe (Iclusig®) , midostaurina (Rydapt®) , eniden ,ozotamicina inotuzumab (Besponsa®) , tisagenlecleucel (Kymriah®) , ozogamicina gemtuzumab (Mylotarg ™) , rituximab e hialuronidase humana (Rituxan Hycela ™) , ivosidenib (Tibsovo®) , duvelisib (Copiktra ™) , moxotoxa , maleato de glasdegibe (Daurismo ™) , gilteritinibe (Xospata®) , tagraxofusp-erzs (Elzonris ™) ,  acalabrutinibe (Calquence®)
Linfoma: ibritumomab tiuxetan (Zevalin) , denileucina diftitox (Ontak®) , brentuximabe vedotin (Adcetris®) , rituximab (Rituxan) , vorinostat (Zolinza®) , Romidepsin (Istodax®) , bexaroteno (Targretin®) , bortezomib (Velcade ®) , pralatrexato (Folotyn®) ,  ibrutinib (Imbruvica®) , siltuximab (Sylvant®) , idelalisib (Zydelig®) , belinostat (Beleodaq®) , obinutuzumab (Gazyva®) , nivolumab (Opdivo®) , pembrolizumab (Key) ,rituximab e hialuronidase humana (Rituxan Hycela ™) , copanlisib cloridrato (Aliqopa ™) , axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™) , acalabrutinib (Calquence®) ,  tisagenlecleucel (Kymriah®) , venetoclax (Venclexta ™) , mogamulizumab-kpkc (Poteligeo®) , duvelisibe (Copiktra ™) ,  polatuzumabe vedotina-piiq (Polivy ™) , zanubrutinibe (Brukinsa ™ )
Tumores sólidos com instabilidade de microssatélites com deficiência de reparo ou incompatível : Pembrolizumab (Keytruda®)
Epitélio ovariano / trompa de Falópio / cânceres peritoneais primários: Bevacizumab (Avastin®) , olaparibe (Lynparza ™) , camsilato de rucaparibe (Rubraca ™) , tosilato de niraparibe monohidratado (Zejula ™)
Neurofibroma plexiforme: sulfato de selumetinibe (Koselugo ™)
Tumores sólidos com fusão do gene NTRK : sulfato de larotrectinibe (Vitrakvi®) , entrectinibe ( Rozlytrek ™)

Onde posso encontrar informações sobre ensaios clínicos de terapias direcionadas?

As terapias direcionadas aprovadas pela FDA e experimentais para tipos específicos de câncer estão sendo estudadas em ensaios clínicos. Descrições de ensaios clínicos em andamento que estão testando tipos de terapias direcionadas em pacientes com câncer podem ser acessadas na lista de ensaios clínicos de câncer da NCI . A lista de ensaios clínicos de câncer da NCI inclui todos os ensaios clínicos apoiados pela NCI que estão ocorrendo nos Estados Unidos e no Canadá, incluindo o NIH Clinical Center em Bethesda, MD. Para obter informações sobre outras maneiras de pesquisar na lista, consulte a Ajuda para encontrar ensaios clínicos suportados pela NCI .
Como alternativa, ligue para o Serviço de Informações sobre Câncer da NCI em 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237) para obter informações sobre ensaios clínicos de terapias direcionadas.
Fonte: NIH


As informações e sugestões contidas neste blog são meramente informativas e não devem substituir consultas com médicos especialistas.

É muito importante (sempre) procurar mais informações sobre os assuntos.
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