by Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Crédito: CC0 Public Domain
Inibidores do ponto de verificação, um tipo de imunoterapia, que visam células imunes mielóides e lento crescimento tumoral, foram descobertos por uma equipe da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e outras instituições. Relatando na Nature Cancer , os pesquisadores mostraram pela primeira vez em células humanas e um modelo de camundongo que inibe a molécula c-Rel nas células mielóides - em oposição às células linfóides que as imunoterapias de hoje visam - bloqueou a produção de células supressoras do sistema imunológico e diminuiu significativamente tumores.
Os inibidores de ponto de verificação bloqueiam proteínas, chamadas pontos de verificação, que são feitas por alguns tipos de células do sistema imunológico , como as células T. Esses pontos de verificação ajudam a impedir que as respostas imunes sejam muito fortes, mas geralmente impedem as células T de matar as células cancerígenas . Essas terapias mudaram o cenário do câncer, mostrando benefícios de sobrevivência onde terapias tradicionais, como a quimioterapia, podem ter falhado. No entanto, o número de pacientes que respondem a esses tipos de terapias permanece limitado, levando os pesquisadores a explorar uma nova classe de inibidores.
A equipe mostrou que em ratos com deficiência de c-Rel, o tamanho e o peso do tumor foram reduzidos em até 80%, e que a administração do medicamento inibidor de c-Rel em outro conjunto de camundongos encolheu os tumores em até 70%, em comparação com os controles.
Os resultados não apenas mostram o potencial dessa nova imunoterapia, mas também apontam para um caminho anteriormente desconhecido do ataque do câncer ao corpo, envolvendo o que é conhecido como células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs). As células de tumor astuciosas, descobriram os autores, sequestram o c-Rel para produzir MDSCs que impedem o sistema imunológico de atacar o câncer. O inibidor desenvolvido pela Penn libera essa quebra.
"O c-Rel é geralmente considerado um promotor de respostas imunes, não um supressor. É por isso que essa descoberta é surpreendente e inesperada", disse o autor sênior Youhai H. Chen, MD, Ph.D., professor de Patologia e Laboratório. Medicina na Escola de Medicina Perelman. "Há duas grandes conclusões: conceitualmente, esse é um novo caminho para o desenvolvimento do câncer que não era conhecido antes. E mostramos que um novo inibidor de drogas direcionado a esse caminho funciona tão bem, se não melhor, quanto a primeira geração de ponto de verificação bloqueadores ".
A descoberta do papel da c-Rel no câncer foi acidental. O laboratório de Chen estava estudando o papel do c-Rel na inflamação e doenças auto-imunes quando eles observaram um relacionamento com os MDSCs. Já equipados com um modelo de mouse c-Rel , eles decidiram seguir o tópico e investigar se o c-Rel também desempenha um papel no crescimento do câncer, dada a função conhecida dos MDSCs.
Os resultados, disse Chen, cujo laboratório estuda o c-Rel há quase duas décadas, foram impressionantes.
Além do encolhimento significativo de tumores em ratos, em outro experimento, os pesquisadores deletaram o gene REL, que bloqueou o crescimento do tumor e reduziu MDSCs em ratos, sugerindo que o c-Rel é necessário para gerar MDSCs. O sequenciamento genético de acompanhamento também mostrou como o c-Rel ativa as assinaturas de genes pró-tumorais que suprimem as funções do sistema imunológico nos MDSCs.
Os pesquisadores testaram seu medicamento inibidor de c-Rel em camundongos e descobriram que não apenas reduzia o crescimento do tumor, mas também aumentava os efeitos da terapia anti-PD-L1, outro inibidor de ponto de verificação, quando administrado em combinação com o medicamento c-Rel. Essa abordagem de dois socos teve a maior supressão do crescimento do tumor .
A terapia combinada tornou-se uma abordagem popular para o tratamento de pacientes com câncer, especialmente para aqueles que não respondem bem a outros tratamentos. "Nos pacientes que respondem aos tratamentos anti-PD-L1, muitos deles ainda morrem após dois anos", disse Chen. "Se você pudesse prolongar a vida adicionando outra abordagem eficaz, isso seria um grande avanço".
Usando células humanas , a equipe também mostrou que seu medicamento inibidor de c-Rel bloqueou o desenvolvimento de MDSCs in vitro, sugerindo que a inibição pode ajudar a eliminar o câncer em pacientes, de acordo com os autores.
Agora que a eficácia do inibidor foi demonstrada no cenário pré-clínico, disse Chen, o próximo passo serão estudos para avaliar a segurança do medicamento, antes de passar para outros estudos e ensaios clínicos.
"Isso representa uma nova classe de postos de controle pertencentes a um tipo diferente de célula no sistema imunológico que pode levar o campo da imunoterapia ainda mais adiante", disse Chen.
Fonte: Medical Xpress
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