Um impulso à imunoterapia contra o câncer

Post: A boost for cancer immunotherapy

Anne Trafton | MIT News Office

An image captured through transmission electron microscopy shows the nanoparticles used to further stimulate the immune system to fight cancer. Image: Nicki Watson, W. M. Keck Microscopy Facility at Whitehead Institute, colorized by MIT News

Os engenheiros projetam nanopartículas que estimulam o sistema imunológico, ajudando-o a atacar tumores.

Uma estratégia promissora para tratar o câncer é estimular o sistema imunológico do corpo a atacar tumores. No entanto, os tumores são muito bons em suprimir o sistema imunológico, portanto, esses tipos de tratamentos não funcionam para todos os pacientes.

Agora, os engenheiros do MIT descobriram uma maneira de aumentar a eficácia de um tipo de imunoterapia contra o câncer. Eles mostraram que se tratassem camundongos com medicamentos existentes chamados inibidores de ponto de verificação, juntamente com novas nanopartículas que estimulam ainda mais o sistema imunológico, a terapia se tornaria mais poderosa do que os inibidores de ponto de verificação dados isoladamente. Essa abordagem pode permitir que a imunoterapia contra o câncer beneficie uma porcentagem maior de pacientes, afirmam os pesquisadores.

“Essas terapias funcionam muito bem em uma pequena porção de pacientes e, em outros, elas não funcionam. Ainda não está totalmente esclarecido por que essa discrepância existe ”, diz Colin Buss PhD '20, principal autor do novo estudo.

A equipe do MIT criou uma maneira de empacotar e entregar pequenos pedaços de DNA que acionam a resposta imune aos tumores, criando um efeito sinérgico que torna os inibidores do ponto de verificação mais eficazes. Em estudos com ratos, eles mostraram que o tratamento duplo interrompeu o crescimento do tumor e, em alguns casos, também interrompeu o crescimento de tumores em outras partes do corpo.

Sangeeta Bhatia, John e Dorothy Wilson Professor de Ciências da Saúde e Tecnologia e Engenharia Elétrica e Ciência da Computação, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do KIT e do Instituto de Engenharia e Ciência Médicas, é o principal autor do artigo, que aparece esta semana nos Anais da Academia Nacional de Ciências .

Remoção dos freios

O sistema imunológico humano é ajustado para reconhecer e destruir células anormais, como células cancerígenas. No entanto, muitos tumores secretam moléculas que suprimem o sistema imunológico no ambiente ao redor do tumor, tornando inútil o ataque das células T.

A idéia por trás dos inibidores de ponto de verificação é que eles podem remover esse "freio" no sistema imunológico e restaurar a capacidade das células T de atacar tumores. Vários desses inibidores, que têm como alvo proteínas de ponto de verificação como CTLA-4, PD-1 e PD-L1, foram aprovados para tratar uma variedade de cânceres. Esses medicamentos funcionam desativando as proteínas do ponto de verificação que impedem a ativação das células T.

"Eles funcionam incrivelmente bem em alguns pacientes e deram o que alguns chamam de cura, para cerca de 15 a 20% dos pacientes com cânceres específicos", diz Bhatia. "No entanto, ainda há muito mais a ser feito para abrir a possibilidade de usar essa abordagem para mais pacientes".

Alguns estudos descobriram que a combinação de inibidores de pontos de verificação com radioterapia pode torná-los mais eficazes. Outra abordagem que os pesquisadores tentaram é combiná-los com medicamentos imunoestimuladores. Uma dessas classes de drogas são as sequências específicas de oligonucleotídeos de DNA ou RNA que o sistema imunológico reconhece como estranhas.

No entanto, os ensaios clínicos desses fármacos imunoestimuladores não foram bem-sucedidos e um possível motivo é que os fármacos não estão atingindo os alvos pretendidos. A equipe do MIT se propôs a encontrar uma maneira de obter uma entrega mais direcionada desses medicamentos imunoestimuladores, permitindo que eles se acumulassem nos locais dos tumores.

Para fazer isso, eles empacotaram oligonucleotídeos em peptídeos penetrantes em tumores que haviam desenvolvido anteriormente para fornecer RNA para silenciar genes cancerígenos. Esses peptídeos podem interagir com proteínas encontradas na superfície das células cancerígenas, ajudando-as a atingir especificamente tumores. Os peptídeos também incluem segmentos carregados positivamente que os ajudam a penetrar nas membranas celulares quando atingem o tumor.

Os oligonucleotídeos que Bhatia e Buss decidiram usar para este estudo contêm uma sequência específica de DNA que geralmente ocorre em bactérias, mas não em células humanas, para que o sistema imunológico humano possa reconhecê-lo e responder. Esses oligonucleotídeos ativam especificamente receptores de células imunes chamados receptores do tipo pedágio, que detectam invasores microbianos.

"Esses receptores evoluíram para permitir que as células reconhecessem a presença de patógenos como bactérias", diz Buss. "Isso diz ao sistema imunológico que há algo perigoso aqui: ligue e mate-o."

Um efeito sinérgico

Depois de criar suas nanopartículas, os pesquisadores as testaram em vários modelos diferentes de câncer em ratos. Eles testaram as nanopartículas de oligonucleotídeos por conta própria, os inibidores de ponto de verificação por conta própria e os dois tratamentos juntos. Os dois tratamentos juntos produziram os melhores resultados, de longe.

"Quando combinamos as partículas com o anticorpo inibidor do ponto de verificação, vimos uma resposta muito melhorada em relação às partículas isoladamente ou apenas ao inibidor do ponto de verificação", diz Buss. "Quando tratamos esses ratos com partículas e o inibidor do ponto de verificação, podemos impedir que o câncer progrida".

Os pesquisadores também se perguntaram se poderiam estimular o sistema imunológico a atingir tumores que já haviam se espalhado pelo corpo. Para explorar essa possibilidade, eles implantaram camundongos com dois tumores, um de cada lado do corpo. Eles deram aos ratos o tratamento inibidor do ponto de verificação em todo o corpo, mas injetaram as nanopartículas em apenas um tumor. Eles descobriram que, uma vez ativadas as células T pela combinação de tratamento, elas também poderiam atacar o segundo tumor.

"Vimos alguns sinais de que você poderia estimular em um local e obter uma resposta sistêmica, o que foi encorajador", diz Bhatia.

Os pesquisadores agora planejam realizar testes de segurança das partículas, na esperança de desenvolvê-las para tratar pacientes cujos tumores não respondem sozinhos aos medicamentos inibidores do ponto de verificação. Para esse fim, eles estão trabalhando com Errki Ruoslahti, do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, que originalmente descobriu os peptídeos que penetram no tumor. Uma empresa fundada por Ruoslahti já levou outras versões dos peptídeos penetrantes em tumores para ensaios clínicos em humanos para tratar o câncer de pâncreas.

"Isso nos torna otimistas quanto ao potencial de ampliar, fabricá-los e promovê-los para ajudar os pacientes", diz Bhatia.

A pesquisa foi financiada pelo Koch Institute Support Grant (núcleo) do National Cancer Institute, um Core Center Grant do National Institute of Environmental Health Sciences e pelo Koch Institute Marble Institute for Cancer Nanomedicine. Bhatia também tem afiliações com o Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, o Instituto Amplo do MIT e Harvard, o Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada, o Instituto Médico Howard Hughes e o Hospital Brigham and Women.

Fonte: MIT News

As informações e sugestões contidas neste blog são meramente informativas e não devem substituir consultas com médicos especialistas.

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Nova imunoterapia contra o câncer, visando células mielóides, retarda o crescimento do tumor

Post: New cancer immunotherapy targeting myeloid cells slows tumor growth

by Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania




Crédito: CC0 Public Domain

Inibidores do ponto de verificação, um tipo de imunoterapia, que visam células imunes mielóides e lento crescimento tumoral, foram descobertos por uma equipe da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e outras instituições. Relatando na Nature Cancer , os pesquisadores mostraram pela primeira vez em células humanas e um modelo de camundongo que inibe a molécula c-Rel nas células mielóides - em oposição às células linfóides que as imunoterapias de hoje visam - bloqueou a produção de células supressoras do sistema imunológico e diminuiu significativamente tumores.

Os inibidores de ponto de verificação bloqueiam proteínas, chamadas pontos de verificação, que são feitas por alguns tipos de células do sistema imunológico , como as células T. Esses pontos de verificação ajudam a impedir que as respostas imunes sejam muito fortes, mas geralmente impedem as células T de matar as células cancerígenas . Essas terapias mudaram o cenário do câncer, mostrando benefícios de sobrevivência onde terapias tradicionais, como a quimioterapia, podem ter falhado. No entanto, o número de pacientes que respondem a esses tipos de terapias permanece limitado, levando os pesquisadores a explorar uma nova classe de inibidores.

A equipe mostrou que em ratos com deficiência de c-Rel, o tamanho e o peso do tumor foram reduzidos em até 80%, e que a administração do medicamento inibidor de c-Rel em outro conjunto de camundongos encolheu os tumores em até 70%, em comparação com os controles.

Os resultados não apenas mostram o potencial dessa nova imunoterapia, mas também apontam para um caminho anteriormente desconhecido do ataque do câncer ao corpo, envolvendo o que é conhecido como células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs). As células de tumor astuciosas, descobriram os autores, sequestram o c-Rel para produzir MDSCs que impedem o sistema imunológico de atacar o câncer. O inibidor desenvolvido pela Penn libera essa quebra.

"O c-Rel é geralmente considerado um promotor de respostas imunes, não um supressor. É por isso que essa descoberta é surpreendente e inesperada", disse o autor sênior Youhai H. Chen, MD, Ph.D., professor de Patologia e Laboratório. Medicina na Escola de Medicina Perelman. "Há duas grandes conclusões: conceitualmente, esse é um novo caminho para o desenvolvimento do câncer que não era conhecido antes. E mostramos que um novo inibidor de drogas direcionado a esse caminho funciona tão bem, se não melhor, quanto a primeira geração de ponto de verificação bloqueadores ".

A descoberta do papel da c-Rel no câncer foi acidental. O laboratório de Chen estava estudando o papel do c-Rel na inflamação e doenças auto-imunes quando eles observaram um relacionamento com os MDSCs. Já equipados com um modelo de mouse c-Rel , eles decidiram seguir o tópico e investigar se o c-Rel também desempenha um papel no crescimento do câncer, dada a função conhecida dos MDSCs.

Os resultados, disse Chen, cujo laboratório estuda o c-Rel há quase duas décadas, foram impressionantes.

Além do encolhimento significativo de tumores em ratos, em outro experimento, os pesquisadores deletaram o gene REL, que bloqueou o crescimento do tumor e reduziu MDSCs em ratos, sugerindo que o c-Rel é necessário para gerar MDSCs. O sequenciamento genético de acompanhamento também mostrou como o c-Rel ativa as assinaturas de genes pró-tumorais que suprimem as funções do sistema imunológico nos MDSCs.

Os pesquisadores testaram seu medicamento inibidor de c-Rel em camundongos e descobriram que não apenas reduzia o crescimento do tumor, mas também aumentava os efeitos da terapia anti-PD-L1, outro inibidor de ponto de verificação, quando administrado em combinação com o medicamento c-Rel. Essa abordagem de dois socos teve a maior supressão do crescimento do tumor .

A terapia combinada tornou-se uma abordagem popular para o tratamento de pacientes com câncer, especialmente para aqueles que não respondem bem a outros tratamentos. "Nos pacientes que respondem aos tratamentos anti-PD-L1, muitos deles ainda morrem após dois anos", disse Chen. "Se você pudesse prolongar a vida adicionando outra abordagem eficaz, isso seria um grande avanço".

Usando células humanas , a equipe também mostrou que seu medicamento inibidor de c-Rel bloqueou o desenvolvimento de MDSCs in vitro, sugerindo que a inibição pode ajudar a eliminar o câncer em pacientes, de acordo com os autores.

Agora que a eficácia do inibidor foi demonstrada no cenário pré-clínico, disse Chen, o próximo passo serão estudos para avaliar a segurança do medicamento, antes de passar para outros estudos e ensaios clínicos.

"Isso representa uma nova classe de postos de controle pertencentes a um tipo diferente de célula no sistema imunológico que pode levar o campo da imunoterapia ainda mais adiante", disse Chen.

Fonte: Medical Xpress

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Terapias direcionadas ao câncer

Post: Targeted Cancer Therapies

O que são terapias direcionadas para o câncer?

As terapias direcionadas ao câncer são medicamentos ou outras substâncias que bloqueiam o crescimento e a propagação do câncer, interferindo em moléculas específicas ("alvos moleculares") envolvidas no crescimento, progressão e disseminação do câncer. Às vezes, as terapias direcionadas para o câncer são chamadas de "medicamentos direcionados molecularmente", "terapias direcionadas molecularmente", "medicamentos de precisão" ou nomes semelhantes.

As terapias direcionadas diferem da quimioterapia padrão de várias maneiras:

• As terapias direcionadas agem sobre alvos moleculares específicos associados ao câncer, enquanto a maioria das quimioterapias padrão atua em todas as células normais e cancerígenas que se dividem rapidamente.
• As terapias direcionadas são deliberadamente escolhidas ou projetadas para interagir com seu alvo, enquanto muitas quimioterapias padrão foram identificadas porque matam células. 
• As terapias direcionadas são frequentemente citostáticas (isto é, bloqueiam a proliferação de células tumorais ), enquanto os agentes quimioterápicos padrão são citotóxicos (isto é, matam células tumorais). 

Atualmente, as terapias direcionadas são o foco de muito desenvolvimento de drogas anticâncer. Eles são a pedra angular da medicina de precisão , uma forma de medicina que usa informações sobre os genes e proteínas de uma pessoa para prevenir, diagnosticar e tratar doenças.

Muitas terapias direcionadas ao câncer foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar tipos específicos de câncer. Outros estão sendo estudados em ensaios clínicos (pesquisas com pessoas), e muitos outros estão em testes pré-clínicos (pesquisas com animais).

Como são identificados os alvos das terapias direcionadas contra o câncer?

O desenvolvimento de terapias direcionadas requer a identificação de bons alvos - isto é, alvos que desempenham um papel fundamental no crescimento e na sobrevivência das células cancerígenas. (É por esse motivo que as terapias direcionadas às vezes são chamadas de produto do design "racional" de medicamentos).    

Uma abordagem para identificar alvos em potencial é comparar as quantidades de proteínas individuais   nas células cancerígenas com as das células normais. As proteínas presentes nas células cancerígenas, mas não as células normais ou mais abundantes nas células cancerígenas, seriam alvos em potencial, especialmente se se sabe que estão envolvidas no crescimento ou na sobrevivência celular. Um exemplo desse alvo expresso diferencialmente é a  proteína do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano  (HER-2). O HER-2 é expresso em altos níveis na superfície de algumas células cancerígenas. Várias terapias direcionadas são direcionadas contra o HER-2, incluindo o  trastuzumabe  (Herceptin®), aprovado para o tratamento de certos tipos de câncer de mama e estômago que  superexpressam o  HER-2.

Outra abordagem para identificar alvos em potencial é determinar se as células cancerígenas produzem proteínas mutantes (alteradas) que conduzem à progressão do câncer  . Por exemplo, a proteína BRAF de sinalização do crescimento celular está presente em uma forma alterada (conhecida como BRAF V600E) em muitos  melanomas .  O vemurafenibe  (Zelboraf®) tem como alvo essa forma mutante da proteína BRAF e é aprovado para tratar pacientes com   melanoma inoperável  ou  metastático que contém essa proteína BRAF alterada.

Os pesquisadores também procuram anormalidades nos  cromossomos  presentes nas células cancerígenas, mas não nas células normais. Às vezes, essas anormalidades cromossômicas resultam na criação de um  gene de fusão  (um gene que incorpora partes de dois genes diferentes) cujo produto, chamado de  proteína de fusão , pode impulsionar o desenvolvimento do câncer. Tais proteínas de fusão são alvos potenciais para terapias contra o câncer direcionadas. Por exemplo,  o mesilato de imatinibe  (Gleevec®) tem como alvo a  proteína de fusão BCR-ABL , feita de pedaços de dois genes que se juntam em algumas   células de leucemia e promove o crescimento de células leucêmicas.

Como são desenvolvidas as terapias direcionadas?

Depois que um alvo candidato for identificado, o próximo passo é desenvolver uma terapia que afete o alvo de uma maneira que interfira com sua capacidade de promover o crescimento ou a sobrevivência das células cancerígenas. Por exemplo, uma terapia direcionada pode reduzir a atividade do alvo ou impedir que ele se ligue a um receptor que ele normalmente ativa, entre outros mecanismos possíveis. 

As terapias mais direcionadas são pequenas moléculas ou anticorpos monoclonais . Os compostos de moléculas pequenas são normalmente desenvolvidos para alvos localizados no interior da célula, porque esses agentes são capazes de entrar nas células com relativa facilidade. Os anticorpos monoclonais são relativamente grandes e geralmente não podem entrar nas células; portanto, são usados ​​apenas para alvos que estão fora das células ou na superfície celular.

As moléculas candidatas pequenas são geralmente identificadas no que é conhecido como "telas de alto rendimento", nas quais são examinados os efeitos de milhares de compostos de teste em uma proteína-alvo específica. Os compostos que afetam o alvo (às vezes chamados de " compostos de chumbo ") são então modificados quimicamente para produzir inúmeras versões intimamente relacionadas do composto de chumbo. Esses compostos relacionados são então testados para determinar quais são mais eficazes e têm menos efeitos nas moléculas não direcionadas.

Os anticorpos monoclonais são desenvolvidos injetando animais (geralmente camundongos) com proteínas-alvo purificadas, fazendo com que os animais produzam muitos tipos diferentes de anticorpos contra o alvo. Esses anticorpos são então testados para encontrar os que se ligam melhor ao alvo sem se ligar a proteínas não direcionadas.

Antes de os anticorpos monoclonais serem utilizados em humanos, eles são " humanizados " substituindo o máximo possível da molécula de anticorpo de camundongo pelas porções correspondentes de anticorpos humanos. A humanização é necessária para impedir que o sistema imunológico humano reconheça o anticorpo monoclonal como " estranho " e destrua-o antes que ele tenha a chance de se ligar à sua proteína alvo. A humanização não é um problema para os compostos de moléculas pequenas porque eles normalmente não são reconhecidos pelo corpo como estranhos.

Que tipos de terapias direcionadas estão disponíveis?

Muitas terapias direcionadas diferentes foram aprovadas para uso no tratamento do câncer. Essas terapias incluem terapias hormonais , inibidores de transdução de sinal , moduladores de expressão gênica , indutores de apoptose , inibidores de angiogênese , imunoterapias e moléculas de liberação de toxinas .

• As terapias hormonais retardam ou interrompem o crescimento de tumores sensíveis a hormônios , que exigem o crescimento de certos hormônios . As terapias hormonais agem impedindo o organismo de produzir os hormônios ou interferindo na ação dos hormônios. As terapias hormonais foram aprovadas para câncer de mama e câncer de próstata.
• Os inibidores da transdução de sinal bloqueiam as atividades das moléculas que participam da transdução de sinal , o processo pelo qual uma célula responde aos sinais de seu ambiente. Durante esse processo, uma vez que uma célula recebe um sinal específico, o sinal é retransmitido dentro da célula através de uma série de reações bioquímicas que acabam produzindo a (s) resposta (s) apropriada (s). Em alguns tipos de câncer, as células malignas são estimuladas a se dividir continuamente, sem serem solicitadas a fazê-lo por fatores externos de crescimento . Inibidores da transdução de sinal interferem nessa sinalização inadequada.
• Os moduladores da expressão gênica modificam a função das proteínas que desempenham um papel no controle da expressão gênica.
• Os indutores de apoptose fazem com que as células cancerígenas passem por um processo de morte celular controlada, chamado apoptose. A apoptose é um método que o corpo usa para se livrar de células desnecessárias ou anormais, mas as células cancerígenas têm estratégias para evitar a apoptose. Os indutores de apoptose podem contornar essas estratégias para causar a morte de células cancerígenas.
• Inibidores da angiogênese bloqueiam o crescimento de novos vasos sanguíneos em tumores (um processo chamado angiogênese tumoral). É necessário um suprimento de sangue para que os tumores cresçam além de um certo tamanho, porque o sangue fornece o oxigênio e os nutrientes necessários para o crescimento contínuo. Tratamentos que interferem na angiogênese podem bloquear o crescimento do tumor. Algumas terapias direcionadas que inibem a angiogênese interferem na ação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma substância que estimula a formação de novos vasos sanguíneos. Outros inibidores da angiogênese têm como alvo outras moléculas que estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. 
• As imunoterapias acionam o sistema imunológico para destruir as células cancerígenas. Algumas imunoterapias são anticorpos monoclonais que reconhecem moléculas específicas na superfície das células cancerígenas. A ligação do anticorpo monoclonal à molécula alvo resulta na destruição imune das células que expressam essa molécula alvo. Outros anticorpos monoclonais se ligam a certas células imunes para ajudar essas células a matar melhor as células cancerígenas.
• Anticorpos monoclonais que liberam moléculas tóxicas podem causar especificamente a morte de células cancerígenas. Depois que o anticorpo se liga à célula-alvo, a molécula tóxica que está ligada ao anticorpo - como uma substância radioativa ou um produto químico venenoso - é absorvida pela célula, acabando com a morte da célula. A toxina não afetará as células que não possuem o alvo para o anticorpo - isto é, a grande maioria das células do corpo.

Às vezes, as vacinas contra o câncer e a terapia genética são consideradas terapias direcionadas porque interferem no crescimento de células cancerígenas específicas. Informações sobre vacinas contra o câncer podem ser encontradas napágina Vacinas para Tratamento do Câncer da NCI.

Como é determinado se um paciente é candidato à terapia direcionada?

Para alguns tipos de câncer, a maioria dos pacientes com esse câncer terá um alvo apropriado para uma terapia específica e, portanto, serão candidatos a serem tratados com essa terapia. A LMC é um exemplo: a maioria dos pacientes possui o gene de fusão BCR-ABL . Para outros tipos de câncer, no entanto, o tecido tumoral de um paciente deve ser testado para determinar se um alvo apropriado está ou não presente. O uso de uma terapia direcionada pode ser restrito a pacientes cujo tumor possui uma mutação genética específica que codifica o alvo; pacientes que não têm a mutação não seriam candidatos porque a terapia não teria nada a atingir.

Às vezes, um paciente é candidato a uma terapia direcionada apenas se ele atender a critérios específicos (por exemplo, o câncer não respondeu a outras terapias, se espalhou ou é inoperável ). Esses critérios são definidos pelo FDA quando ele aprova uma terapia específica.

Quais são as limitações das terapias direcionadas para o câncer?

As terapias direcionadas têm algumas limitações. Uma é que as células cancerígenas podem se tornar resistentes a elas. A resistência pode ocorrer de duas maneiras: o próprio alvo muda através de mutação, de modo que a terapia direcionada não interage mais com ele e / ou o tumor encontra um novo caminho para alcançar o crescimento do tumor que não depende do alvo.

Por esse motivo, as terapias direcionadas podem funcionar melhor em combinação. Por exemplo, um estudo recente descobriu que o uso de duas terapias que visam partes diferentes da via de sinalização celular que é alterada no melanoma pela mutação BRAF V600E retardou o desenvolvimento de resistência e progressão da doença em maior extensão do que usar apenas uma terapia direcionada ( 1 )    

Outra abordagem é usar uma terapia direcionada em combinação com um ou mais medicamentos quimioterápicos tradicionais . Por exemplo, a terapia direcionada trastuzumabe (Herceptin®) foi usada em combinação com o docetaxel , um medicamento tradicional para quimioterapia, para tratar mulheres com câncer de mama metastático que superexpressa a proteína HER2 / neu .

Outra limitação da terapia direcionada atualmente é que os medicamentos para alguns alvos identificados são difíceis de desenvolver devido à estrutura do alvo e / ou à maneira como sua função é regulada na célula. Um exemplo é o Ras, uma proteína de sinalização que sofre mutação em até um quarto de todos os cânceres (e na maioria de certos tipos de câncer, como o câncer de pâncreas ). Até o momento, não foi possível desenvolver inibidores da sinalização de Ras com as tecnologias de desenvolvimento de medicamentos existentes. No entanto, novas abordagens promissoras oferecem esperança de que essa limitação possa ser superada em breve. 

Quais são os efeitos colaterais das terapias direcionadas contra o câncer?

Os cientistas esperavam que as terapias direcionadas contra o câncer fossem menos tóxicas que as tradicionais quimioterápicas , porque as células cancerígenas são mais dependentes dos alvos do que as células normais. No entanto, terapias direcionadas contra o câncer podem ter efeitos colaterais substanciais .

Os efeitos colaterais mais comuns observados em terapias direcionadas são diarréia e problemas hepáticos, como hepatite e enzimas hepáticas elevadas. Outros efeitos colaterais observados em terapias direcionadas incluem:

• Problemas de pele (erupção cutânea acneiforme, pele seca, alterações nas unhas, despigmentação capilar)
• Problemas com coagulação do sangue e cicatrização de feridas
• Pressão alta
• Perfuração gastrointestinal (um efeito colateral raro de algumas terapias direcionadas)

Certos efeitos colaterais de algumas terapias direcionadas foram associados a melhores resultados para os pacientes . Por exemplo, pacientes que desenvolvem erupção cutânea acneiforme (erupções cutâneas que se assemelham a acne ) enquanto são tratados com os inibidores de transdução de sinal erlotinibe (Tarceva®) ou gefitinibe (Iressa®), ambos direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico , tendem a responder melhor a esses medicamentos do que pacientes que não desenvolvem a erupção cutânea ( 2 ). Da mesma forma, pacientes que desenvolvem pressão alta durante o tratamento com o inibidor da angiogênese bevacizumabe geralmente obtiveram melhores resultados ( 3 ).

As poucas terapias direcionadas aprovadas para uso em crianças podem ter efeitos colaterais diferentes em crianças e em adultos, incluindo imunossupressão e produção de espermatozóides prejudicada ( 4 ).

Quais terapias direcionadas foram aprovadas para tipos específicos de câncer?

O FDA aprovou terapias direcionadas para o tratamento de alguns pacientes com os seguintes tipos de câncer (algumas terapias direcionadas foram aprovadas para tratar mais de um tipo de câncer):

Câncer de bexiga:  Atezolizumabe (Tecentriq®) , nivolumabe (Opdivo) , durvalumabe  (Imfinzi ™) , avelumabe (Bavencio®) ,  pembrolizumabe (Keytruda®) , erdafitinibe (Balversa ™) , enfortumabe vedotin-ejfv (Padcev )

Câncer cerebral: Bevacizumab (Avastin®) , everolimus (Afinitor®)

Câncer de mama: Everolimus (Afinitor®) , tamoxifeno (Nolvadex) , toremifeno (Fareston®) , Trastuzumab (Herceptin®) , fulvestrant (Faslodex®) , anastrozol (Arimidex®) , exemestano (Aromasin®) , lapatinib (Tykerb®) , letrozol (Femara®) , pertuzumabe (Perjeta®) , ado-trastuzumabe emtansina (Kadcyla®) , palbociclib (Ibrance®) , ribociclibe (Kisqali®) , maleato de neratinibe (Nerlynx ™) , abemaciclib (Verzenio ™) , olaparibe (Lynparza ™) ) ,tosilato de talazoparibe (Talzenna®) ,  sacituzumabe govitecan-hziy (Trodelvy ™)atezolizumabe (Tecentriq®) , alpelisibe (Piqray®) ,  fam-trastuzumabe deruxtecan-nxki (Enhertu®) ,  tucatinibe (Tukysa ™) ,

Câncer cervical: Bevacizumabe (Avastin®) , pembrolizumabe (Keytruda®)

Cancro colorectal: cetuximab (Erbitux) , panitumumab (Vectibix®) , bevacizumabe (Avastin) , ZIV-aflibercept (Zaltrap®) , regorafenib (Stivarga®) , ramucirumab (Cyramza®) , nivolumab (Opdivo®) , ipilimumab (Yervoy® ®) , encorafenibe (Braftovi ™)

Dermatofibrosarcoma protuberans: mesilato de imatinibe (Gleevec®)

Tumores endócrinos / neuroendócrinos: acetato de lanreotídeo (Somatuline® Depot) , avelumab (Bavencio®) , lutetium Lu 177-dotatate (Lutathera®) , iobenguano I 131 (Azedra®)

Câncer endometrial: pembrolizumabe (Keytruda®) ,  mesilato de lenvatinibe (Lenvima®)

Câncer de esôfago : Trastuzumabe (Herceptin®) , ramucirumabe (Cyramza®) ,  pembrolizumabe (Keytruda®)

Câncer de cabeça e pescoço: cetuximabe (Erbitux®) ,  pembrolizumabe (Keytruda®) , nivolumabe (Opdivo®) 

Tumor gastrointestinal do estroma: mesilato de imatinibe (Gleevec®) , sunitinibe (Sutent®) , regorafenibe (Stivarga®) , avapritinibe (Ayvakit ™) ,  ripretinibe (Qinlock ™)

Tumor de células gigantes: Denosumab (Xgeva®) , cloridrato de pexidartinibe (Turalio®)

Câncer renal: bevacizumabe (Avastin®) , sorafenibe (Nexavar®) , sunitinibe (Sutent®) , pazopanibe (Votrient®) , temsirolimus (Torisel®) , everolimus (Afinitor®) , axitinibe (Inlyta®) , nivolumabe (Opdivo®) ,  cabozantinibe (Cabometyx ™) , mesilato de lenvatinibe (Lenvima®) , ipilimumabe (Yervoy®) , pembrolizumabe (Keytruda®) , avelumabe (Bavencio®)

Leucemia: tretinoína (Vesanoid®) , mesilato de imatinibe (Gleevec®) , dasatinibe (Sprycel®) , nilotinibe (Tasigna®) , bosutinibe (Bosulif®) , rituximabe (Rituxan®) , alemtuzumabe (Campath®) , ofatumumabe (Arzerra®) , obinutuzumabe (Gazyva®) , ibrutinibe (Imbruvica®) , idelalisibe (Zydelig®) , blinatumomab (Blincyto®) , venetoclax (Venclexta ™) , cloridrato de ponatinibe (Iclusig®) , midostaurina (Rydapt®) , eniden ,ozotamicina inotuzumab (Besponsa®) , tisagenlecleucel (Kymriah®) , ozogamicina gemtuzumab (Mylotarg ™) , rituximab e hialuronidase humana (Rituxan Hycela ™) , ivosidenib (Tibsovo®) , duvelisib (Copiktra ™) , moxotoxa , maleato de glasdegibe (Daurismo ™) , gilteritinibe (Xospata®) , tagraxofusp-erzs (Elzonris ™) ,  acalabrutinibe (Calquence®)

Fígado e cancro do ducto biliar: sorafenib (Nexavar®) , regorafenib (Stivarga®) , nivolumab (Opdivo®) , lenvatinib mesilato (Lenvima®) , pembrolizumab (Keytruda®) , CABOZANTINIB (Cabometyx ™) , ramucirumab (Cyramza®) , ipilimumab (Yervoy®) ,  pemigatinibe (Pemazyre ™) ,  atezolizumabe (Tecentriq®) , bevacizumabe (Avastin®)

Câncer de pulmão: bevacizumabe (Avastin®) , crizotinibe (Xalkori®) , erlotinibe (Tarceva®) , gefitinibe (Iressa®) , dimaleato de afatinibe (Gilotrif®) , ceritinibe (LDK378 / Zykadia ™) , ramucirumabe (Cyramza®) , ramucirumabe ( Cyramza®) Opdivo®) , pembrolizumabe (Keytruda®) , osimertinibe (Tagrisso ™) , necitumumabe (Portrazza ™) , alectinibe (Alecensa®) , atezolizumabe (Tecentriq®) , brigatinibe (Alunbrig ™) , trametinibe (Mekinist®) , dabrafenib (Takinfin® ) , ) ,durvalumab (Imfinzi ™) , dacomitinibe (Vizimpro®) , lorlatinibe (Lorbrena®) , entrectinibe ( Rozlytrek ™) , cloridrato de capmatinibe (Tabrecta ™) , ipilimumabe (Yervoy®) , selpercatinibe (Retevmo ™)

Linfoma: ibritumomab tiuxetan (Zevalin) , denileucina diftitox (Ontak®) , brentuximabe vedotin (Adcetris®) , rituximab (Rituxan) , vorinostat (Zolinza®) , Romidepsin (Istodax®) , bexaroteno (Targretin®) , bortezomib (Velcade ®) , pralatrexato (Folotyn®) ,  ibrutinib (Imbruvica®) , siltuximab (Sylvant®) , idelalisib (Zydelig®) , belinostat (Beleodaq®) , obinutuzumab (Gazyva®) , nivolumab (Opdivo®) , pembrolizumab (Key) ,rituximab e hialuronidase humana (Rituxan Hycela ™) , copanlisib cloridrato (Aliqopa ™) , axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™) , acalabrutinib (Calquence®) ,  tisagenlecleucel (Kymriah®) , venetoclax (Venclexta ™) , mogamulizumab-kpkc (Poteligeo®) , duvelisibe (Copiktra ™) ,  polatuzumabe vedotina-piiq (Polivy ™) , zanubrutinibe (Brukinsa ™ )

Tumores sólidos com instabilidade de microssatélites com deficiência de reparo ou incompatível : Pembrolizumab (Keytruda®)

Mieloma múltiplo: bortezomibe (Velcade®) , carfilzomibe (Kyprolis®) ,  panobinostat (Farydak®) , daratumumabe (Darzalex ™) , citrato de ixazomibe (Ninlaro®) , elotuzumabe (Empliciti ™) , selinexor (Xpovio ™ ) , isatux Sarclisa®) , daratumumabe e hialuronidase-fihj (Darzalex Faspro ™)

Afecções mielodisplásicas / mieloproliferativas: mesilato de imatinibe (Gleevec®) , fosfato de ruxolitinibe (Jakafi®) ,  cloridrato de fedratinibe (Inrebic®)

Neuroblastoma: Dinutuximabe (Unituxin ™)

Epitélio ovariano / trompa de Falópio / cânceres peritoneais primários: Bevacizumab (Avastin®) , olaparibe (Lynparza ™) , camsilato de rucaparibe (Rubraca ™) , tosilato de niraparibe monohidratado (Zejula ™)

Câncer de pâncreas: erlotinibe (Tarceva®) , everolimus (Afinitor®) , sunitinibe (Sutent®) , olaparibe (Lynparza ™)

Neurofibroma plexiforme: sulfato de selumetinibe (Koselugo ™)

O cancro da próstata: Cabazitaxel (Jevtana®) , enzalutamida (Xtandi®) , acetato de abiraterona (Zytiga®) , rádio 223 dicloreto de (Xofigo®) , apalutamide (Erleada ™) , darolutamide (Nubeqa®) ,  r ucaparib camsilato (Rubraca ™) , olaparibe (Lynparza ™)

Câncer de pele: Vismodegib (Erivedge®) , sonidegib (Odomzo®) , ipilimumab (Yervoy®) , vemurafenib (Zelboraf®) , trametinib (Mekinist®) , dabrafenib (Tafinlar®) , pembrolizumab (Keytruda®) , nivolumab (Opdivo®) , cobimetinibe (Cotellic ™) , alitretinoína (Panretin®) , avelumabe (Bavencio®) , encorafenibe (Braftovi ™) , binimetinibe (Mektovi®) , cemiplimab-rwlc (Libtayo®)         

Sarcoma de tecidos moles:  Pazopanib (Votrient®) ,  alitretinoína (Panretin®) ,  bromidrato de tazemetostat (Tazverik ™)

Tumores sólidos com fusão do gene NTRK : sulfato de larotrectinibe (Vitrakvi®) , entrectinibe ( Rozlytrek ™)

Câncer de estômago (gástrico): Pembrolizumabe (Keytruda®) ,  trastuzumabe (Herceptin®) , ramucirumabe (Cyramza®)

Mastocitose sistêmica: mesilato de imatinibe (Gleevec®) , midostaurina (Rydapt®)

Câncer de tireóide: cabozantinibe (Cometriq®) , vandetanibe (Caprelsa®) , sorafenibe (Nexavar®) , mesilato de lenvatinibe (Lenvima®) ,  trametinibe (Mekinist®) , dabrafenibe (Tafinlar®) ,  selpercatinibe (Retevmo ™)

Onde posso encontrar informações sobre ensaios clínicos de terapias direcionadas?

As terapias direcionadas aprovadas pela FDA e experimentais para tipos específicos de câncer estão sendo estudadas em ensaios clínicos. Descrições de ensaios clínicos em andamento que estão testando tipos de terapias direcionadas em pacientes com câncer podem ser acessadas na lista de ensaios clínicos de câncer da NCI . A lista de ensaios clínicos de câncer da NCI inclui todos os ensaios clínicos apoiados pela NCI que estão ocorrendo nos Estados Unidos e no Canadá, incluindo o NIH Clinical Center em Bethesda, MD. Para obter informações sobre outras maneiras de pesquisar na lista, consulte a Ajuda para encontrar ensaios clínicos suportados pela NCI .

Como alternativa, ligue para o Serviço de Informações sobre Câncer da NCI em 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237) para obter informações sobre ensaios clínicos de terapias direcionadas.

Fonte: NIH

As informações e sugestões contidas neste blog são meramente informativas e não devem substituir consultas com médicos especialistas.

É muito importante (sempre) procurar mais informações sobre os assuntos.