Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins mostraram que a combinação de inibidores de DNMT com bloqueadores de TIGIT ou KLRG1 pode impedir que as células do câncer de mama alterem a função das células assassinas naturais e, portanto, interrompa a metástase do tumor. (nito100 / iStock / Getty Images Plus)
Um componente-chave do sistema imunológico que impede as células de câncer de mama de formar metástases distantes é um grupo de células chamadas células assassinas naturais. Como as células tumorais da mama evitam esse sistema de vigilância não é totalmente compreendido.
Agora, cientistas da Universidade Johns Hopkins descobriram que as células de câncer de mama podem alterar a função das células natural killer (NK) de uma maneira que promove a metástase.
Em um novo estudo publicado no Journal of Cell Biology, a equipe mostrou a combinação de inibidores de pequenas moléculas de DNA metiltransferases (DNMTs) com anticorpos direcionados às proteínas TIGIT ou KLRG1, que podem impedir esse processo e reduzir a disseminação do câncer de mama para órgãos distantes.
As células do câncer de mama são inicialmente suscetíveis a serem controladas pelas células NK, segundo a equipe da Johns Hopkins, sugerindo que as células tumorais devem ter desenvolvido estratégias para superar a vigilância da NK.
Para testar a teoria, os pesquisadores cultivaram células NK expostas a tumores com aglomerados de células tumorais em pratos de laboratório. Surpreendentemente, eles promoveram a formação de novas colônias de tumor quase duas vezes. Experimentos em ratos confirmaram que as células tumorais de alguma forma educavam as células NK a promover a disseminação do câncer.
Após o encontro com as células tumorais, as células NK sofrem mudanças drásticas na expressão gênica. Os cientistas de Hopkins usaram a análise de seqüenciamento de RNA para identificar os mecanismos moleculares por trás dessa conversão.
Entre as muitas proteínas que pareciam estar influenciando as células NK, a equipe se concentrou em dois receptores, TIGIT e KLRG1. O TIGIT emergiu recentemente como um alvo de controle imune quente para o desenvolvimento de medicamentos. Por exemplo, o anticorpo anti-TIGIT da Roche, tiragolumabe, combinado com o bloqueador PD-L1 Tecentriq, mostrou recentemente uma resposta tumoral melhorada em relação ao Tecentriq sozinho no câncer de pulmão metastático.
O tratamento com anticorpos anti-TIGIT ou anti-KLRG1 impediu que as células NK ajudassem as células de câncer de mama a semear novas colônias de tumores, informou a equipe de Hopkins. Além disso, eles descobriram que os DNMTs também eram altamente expressos por células NK expostas a tumores. A adição de inibidores da DNMT, aprovados pela FDA, decitabina e azacitidina a qualquer um dos anticorpos, foi ainda mais eficaz na redução de metástases em placas de laboratório.
Tem havido muito entusiasmo no desenvolvimento de terapias anticâncer baseadas em células NK. Em um novo estudo no eLife, pesquisadores do National Institutes of Health descreveram como a engenharia de células NK de alta afinidade para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado a PD-L1 retardou o crescimento de tumores de cabeça e pescoço em camundongos e também reduziu a quantidade de células mielóides imunossupressoras dentro do tumor.
Os pesquisadores sugeriram que essas células NK que expressam o CAR poderiam ser usadas em pacientes que são considerados insensíveis ou falharam nos tratamentos de imunoterapia existentes.
Outra equipe liderada pela Universidade da Califórnia, San Diego, recentemente criou novas células NK removendo um gene chamado CISH delas. Isso melhorou o funcionamento das células NK, que eliminaram a leucemia em modelos de camundongos.
A equipe da Johns Hopkins acredita que a combinação de inibidores de DNMT com anticorpos bloqueadores de receptores poderia oferecer uma nova estratégia clínica para revitalizar as células NK, a fim de evitar metástases de câncer de mama.
"Combinado com a nossa observação de que as células NK são abundantes em responder precocemente a células de câncer de mama disseminadas, nossos dados fornecem uma justificativa pré-clínica para o conceito de imunoterapias dirigidas a células NK no cenário adjuvante para pacientes com câncer de mama com alto risco de recorrência metastática", afirmou o pesquisador.
O autor Andrew Ewald, Ph.D., professor de Hopkins e co-diretor do Programa de Invasão e Metástase do Câncer no Centro Global de Câncer Sidney Kimmel, em comunicado .
Fonte: Fierce Biotech
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