Os cientistas da City of Hope identificaram e desenvolveram duas pequenas moléculas potentes que parecem suprimir o crescimento de tumores em vários cânceres, mesmo quando outros tratamentos deixam de funcionar, possivelmente devido ao desenvolvimento de resistência a medicamentos.
Chamados de CS1 (ou bisantreno) e CS2 (ou brequinar), esses compostos inibidores de câncer fazem parte de uma proteína conhecida como "massa gorda e proteína associada à obesidade". Apelidada de FTO, a proteína desempenha um papel crítico no desenvolvimento e progressão do câncer, principalmente porque regula as células-tronco do câncer e a evasão imunológica. Em outras palavras, a FTO promove o crescimento, a auto-renovação, as metástases e a fuga imune das células cancerígenas.
"Os inibidores de câncer que desenvolvemos são pelo menos 10 vezes mais eficazes na morte de células de leucemia mielóide aguda do que vários inibidores de FTO relatados anteriormente", disse Jianjun Chen, Ph.D., presidente da Simms / Mann Family Foundation em Biologia de Sistemas na City of Hope. e autor correspondente do novo estudo. "Num futuro próximo, devemos usar esses dois compostos sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, como terapia direcionada, quimioterapia padrão, imunoterapia ou radioterapia para tratar pacientes com câncer de FTO".
Exemplos de cânceres com alto índice de FTO incluem leucemia mielóide aguda (LMA), um câncer cerebral agressivo chamado glioblastoma, câncer de pâncreas e câncer de mama. O estudo, publicado na revista Cancer Cell em 11 de junho, fornece uma nova visão sobre como as células-tronco do câncer reabastecem e visibilidade sobre como o câncer escapa ao nosso sistema imunológico. Ele destaca a possibilidade de que o direcionamento à FTO com inibidores potentes poderia eventualmente se tornar um tratamento para certos tipos de câncer.
No estudo, os cientistas da City of Hope demonstraram que os dois novos compostos inibidores de FTO que criaram tinham efeitos antitumorais potentes e melhoraram substancialmente a sobrevida global em camundongos com LMA ou um tumor sólido como o câncer de mama.
Estima-se que 11.200 pessoas devam morrer devido à LMA em 2020. A taxa de sobrevivência em cinco anos é de 29%, de acordo com dados do SEER do National Institutes of Health. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum entre as mulheres americanas.
Chen e seus colegas viram a necessidade de resolver esses grandes problemas. O laboratório Chen realiza pesquisas sobre a modificação do RNA no câncer há oito anos e é pioneiro nesse campo - desenvolvendo tratamentos personalizados que permitirão a prática de medicina de precisão. O laboratório começou a trabalhar no projeto CS1 e CS2 há três anos, quando Chen chegou à City of Hope.
A equipe de Chen observou que muitos pacientes com câncer não respondem a tratamentos atualmente disponíveis, como quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia, ou que responderam à terapêutica no início, mas recaíram mais tarde devido às células-tronco regeneradoras de câncer e à fuga de células cancerígenas da nossa vigilância imunológica.
Acontece que modificar a FTO ou usar pequenas moléculas para inibir a FTO interrompe a cadeia de suprimentos que permite que o câncer se desenvolva e progrida. Estudos mostraram que o tratamento com uma dose relativamente baixa de CS1 ou CS2 (5 mg / kg / dia 10 vezes a cada dois dias) poderia, no mínimo, dobrar a sobrevida média em modelos de camundongos com LMA. O CS1 tornou-se mais potente depois que o laboratório de Chen colocou uma espécie de luva sobre ele para que ele pudesse contornar certas barreiras que não gostam de moléculas à base de água.
"Nosso estudo sugere que a combinação do tratamento com inibidores da FTO com outras terapias melhorará os resultados dos pacientes, porque esse método erradicará as células-tronco cancerígenas e os mecanismos que suprimem o sistema imunológico", disse Rui Su, Ph.D., principal autor do estudo e assistente de pesquisa. professor do Departamento de Biologia de Sistemas do Instituto de Pesquisa Beckman da City of Hope.
CS1 e CS2 impedem a FTO de se conectar com os RNAs mensageiros alvo, incluindo os genes causadores de câncer MYC e CEBPA, bem como o gene do ponto de verificação imune LILRB4.
Como o CS1 (bisantreno) e o CS2 (brequinar) foram testados em vários ensaios clínicos sob o disfarce de outros objetivos, Chen e seus colegas acreditam que esta pesquisa básica tem acesso a uma entrada de rodovia que o acelerará nos ensaios clínicos. Os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) já financiaram a próxima etapa: O laboratório Chen está trabalhando para otimizar ainda mais o CS1 e o CS2 para desenvolver compostos inibidores da FTO aprimorados, mais eficazes com efeitos colaterais mínimos para os seres humanos.
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