by Baylor College of Medicine
Breast tumor cell in a free-floating microenvironment. Credit: National
Cerca de um em cada cinco cânceres de mama apresenta altos níveis de proteínas HER2. Conhecido como câncer de mama HER2-positivo, esses tumores tipicamente mostram um comportamento agressivo - uma maior probabilidade de metástase e recaída e diminuição da sobrevida do paciente do que os tipos negativos para HER2 - e são fisiologicamente dependentes da abundância de HER2. Essas descobertas levaram à pergunta: se tirarmos o HER2 de cânceres "dependentes de HER2", o câncer diminuiria?
Pesquisas extensas nos anos 80 e 90 mostraram que, de fato, o tratamento de células de câncer de mama HER2-positivas com anticorpos que se ligam especificamente ao HER2 poderia retardar o crescimento das células em um prato de laboratório.
Estas descobertas foram confirmadas em modelos de ratos e subsequentemente levaram ao desenvolvimento de um anticorpo específico para HER2 chamado trastuzumab para uso em humanos. O trastuzumab bloqueia a comunicação entre o HER2 e as células tumorais e desencadeia uma resposta imune contra as células cancerígenas ao envolver o sistema imunológico do hospedeiro.
Posteriormente, três ensaios clínicos mostraram que o câncer de mama metastático HER2 positivo tratado com trastuzumabe mais a quimioterapia padrão cresceu mais lentamente do que aqueles tratados apenas com quimioterapia. Ensaios clínicosadicionais também mostraram resultados positivos com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial.
Podemos parar o câncer de mama HER2-positivo sem quimioterapia?
"O desfecho do paciente melhorou consideravelmente desde que o FDA aprovou trastuzumabe em combinação com quimioterapia para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo", disse o Dr. Rachel Schiff, professor associado do Lester and Sue Smith Breast Center e nos departamentos. de biologia molecular e celular e medicina no Baylor College of Medicine. "E o resultado pode ser melhorado ainda mais se duas terapias anti-HER2, referidas agora como terapia anti-HER2 dupla, forem usadas, como nós e outros demonstramos. Quanto mais efetivamente bloqueamos a cascata de eventos HER2, mais potente o efeito antitumoral ".
A eficácia aumentada da terapia dupla anti-HER2 levou os pesquisadores a investigar em modelos de ratos o resultado do tratamento de câncer de mama HER2-positivo exclusivamente com terapias anti-HER2.
"Nossos estudos em animais mostraram que o tratamento de tumores apenas com terapias anti-HER2 duplas e nenhuma quimioterapia resultou em erradicação completa do tumor, que, se traduzida para a clínica, pode poupar os pacientes da toxicidade e custo associados à quimioterapia", disse Schiff. um membro do Centro de Câncer Compreensivo Dan L Duncan.
Encorajados por esses resultados promissores, o Dr. Mothaffar F. Rimawi, professor de medicina e diretor médico executivo e co-líder do programa de câncer de mama no Centro de Câncer Compreensivo Dan L Duncan em Baylor, Dr. C. Kent Osborne, professor de medicina , Dudley e Tina Sharp Chair para Cancer Research e diretor do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Schiff e seus colegas sugeriram que a terapia anti-HER2 por si só seria suficiente para tratar um subgrupo de cânceres de mama HER2-positivos que são realmente dependentes de HER2.Além disso, eles propuseram que a adição de quimioterapia pode não oferecer benefícios extras. Esta nova estratégia de poupar quimioterapia, também chamada de tratamento de escalonamento, foi testada pelos pesquisadores no estudo clínico TBCRC006.
Neste ensaio clínico, os pacientes com câncer de mama HER2-positivo foram tratados por 12 semanas com lapatinibe e trastuzumabe, sem quimioterapia. O lapatinib é uma molécula pequena, droga anti-HER2 que interrompe as vias molecularesdesencadeadas pelo HER2. Combinados, o trastuzumabe e o lapatinibe interrompem diferentes mecanismos moleculares que ativam o HER2 e, desse modo, bloqueiam os efeitos promotores do câncer mediados pelo HER2.
Vinte e sete por cento dos pacientes com câncer de mama HER2 positivo atingiram resposta patológica completa (pCR) - seus tumores desapareceram na mama, apesar de um tamanho mediano do tumor de 6 cm (2,4 polegadas). Esta taxa de PCR clinicamente significativa foi agora confirmada em dois ensaios clínicos poupadores de quimioterapia, o TBCRC023 e o PAMELA, de acordo com o Dr. Jamunarani Veeraraghavan, professor assistente no Lester and Sue Smith Breast Center em Baylor, no laboratório de Schiff-Osborne.
"Nossos e outros resultados mostraram que nem todos os cânceres de mama HER2-positivos se beneficiam da estratégia de desescalação", disse Veeraraghavan. "Precisávamos de um plano para diferenciar os pacientes que são candidatos à abordagem de descalonamento daqueles que necessitam de terapia adicional".
Neste estudo publicado no Annals of Oncology , os pesquisadores procuraram por sinais ou biomarcadores que lhes permitissem identificar candidatos para a abordagem de desescalonamento entre pacientes com câncer de mama HER2-positivo.
Encontrar os tumores que podem não precisar de quimioterapia
Com base em evidências clínicas e pré-clínicas, os pesquisadores levantaram a hipótese de que os tumores realmente dependentes de HER2, que podem se beneficiar da terapia anti-HER2, precisariam ter altos níveis do gene e da proteína HER2. Eles ainda hipotetizaram que o status normal ou mutado da via PI3K, uma via molecular chave que medeia a sinalização de HER2 para promover o crescimento do tumor , também afetaria a resposta desses tumores dependentes de HER2 às terapias anti-HER2.
Usando amostras de tecido que os pesquisadores já tinham do ensaio clínico TBCRC006, eles exploraram a possibilidade de que olhar para dois em vez de um biomarcador (altos níveis de ativação da via HER2 e PI3K) permitiria prever quais tumores provavelmente responderiam ao duplo -HER2 terapia sem necessidade de quimioterapia.
Eles descobriram que pacientes com tumores com altos níveis de HER2 e uma via PI3K intacta (normal) tinham uma probabilidade maior de atingir o pCR do que pacientes que não atendiam a esses critérios - 44% dos pacientes com altos níveis de HER2 e via intacta alcançaram o pCR. Por outro lado, apenas 4% dos pacientes que não atingiram esses critérios atingiram o pCR.
Um estudo similar paralelo analisou amostras de tecido do ensaio clínico PAMELA, observando os níveis de sinalização de HER2 RNA e HER2. Publicado no Journal of National Cancer Institute , os resultados deste estudo apoiam a abordagem de combinar níveis de RNA de HER2 de biomarcadores e sinalização de HER2 para melhor prever quais pacientes provavelmente se beneficiariam do tratamento dual com anti-HER2.
"Nossas descobertas sugerem que existe um subtipo clínico de câncer de mama com altos níveis de HER2 e via PI3K intacta que é especialmente sensível às terapias direcionadas a HER2 sem quimioterapia", disse Schiff. "A identificação destes tumores através da medição dos níveis de amplificação do gene HER2 e do estado da via PI3K justifica a validação."
"Nosso objetivo final é ser capaz de realizar testes moleculares no momento do diagnóstico para distinguir os pacientes que podem precisar de menos e aqueles que podem precisar de mais terapia. Este é o futuro da medicina de precisão", disse Rimawi.
Fonte: Medical Xpress / Tradução Google
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