Uma nova arma para impulsionar a imunoterapia contra o câncer

 Post: A new weapon to boost cancer immunotherapy

Nos últimos anos, a imunooncologia abriu novos caminhos para o tratamento eficaz de todos os tipos de câncer. Além da quimioterapia citotóxica, agora podemos aproveitar o poder da resposta imunológica humana contra as células malignas. No entanto, a imunoterapia não é perfeita e, como sempre, o câncer tem mecanismos para evitar esses ataques. A Dra. Svetlana Hamm, Chefe de Pesquisa e Medicina Translacional da 4SC na Alemanha, descobriu uma nova terapia de combinação empolgante que tem a capacidade de aumentar a eficácia antitumoral das imunoterapias. 4SC, uma empresa alemã de biotecnologia, está desenvolvendo esta combinação para o tratamento de pacientes com câncer resistentes à terapia PD-1 / PD-L1.

Nos últimos anos, a imunoterapia se tornou um dos principais métodos de tratamento do câncer. A imunoterapia estimula o sistema imunológico a destruir tumores de forma mais eficaz e pode ser usada em monoterapia, bem como em combinação com outras terapias ou cirurgia contra o câncer. Agora, os cientistas estão encontrando maneiras de refinar a imunoterapia através do aumento da imunogenicidade das células tumorais, aumentando o número de células imunes no local do tumor ou bloqueando moléculas específicas que as células cancerosas produzem para suprimir o ataque do sistema imunológico ao tumor.

Uma abordagem de combinação de imunoterapia particularmente excitante foi descoberta pelo grupo de Pesquisa e Medicina Translacional da 4SC, liderado pela Dra. Svetlana Hamm. Junto com sua equipe, ela está explorando o potencial de um inibidor de HDAC (histona desacetilase) chamado domatinostat. O Domatinostat funciona em conjunto com a imunoterapia, especificamente aquela que visa o eixo PD-1 / PD-L1 (proteína de morte programada 1 e PD-ligante 1), com o objetivo de reiniciar o ataque do sistema imunológico ao tumor.

Imunidade ao câncer e o eixo PD-1 / PD-L1
Mutações genéticas nas células podem resultar em uma desregulação dos processos celulares e proliferação celular descontrolada, eventualmente causando tumorigênese. Por outro lado, mutações e expressão gênica desregulada fazem com que células tumorais produzam antígenos tumorais e liberem sinais, marcando-os como estranhos e perigosos para o organismo. Dependendo da visibilidade desse processo para o corpo, o sistema imunológico responderá e eliminará essas células. No entanto, muitas vezes as células cancerosas passam despercebidas ou conseguem bloquear o ataque imunológico.

 O Domatinostat visa reiniciar o ataque do sistema imunológico ao tumor e funciona em conjunto com a imunoterapia, especificamente aquela que tem como alvo o eixo PD-1 / PD-L1. 

A resposta imune geralmente envolve um influxo de células específicas do sistema imune, as chamadas células T citotóxicas (CTLs), para o local do tumor. Essas células matam especificamente as células tumorais por meio do reconhecimento de seus antígenos tumorais. No entanto, as células tumorais podem bloquear este ataque regulando positivamente a molécula PD-L1 na superfície. PD-L1 se liga ao receptor PD-1 inibitório expresso em CTLs, bloqueando sua atividade e tornando-os essencialmente inúteis. O chamado bloqueio de checkpoint é uma forma de imunoterapia que impede a molécula PD-L1 de se ligar ao receptor PD-1 dos CTL, desencadeando assim o ataque dos CTL às células tumorais. Por mais bem-sucedida que essa abordagem tenha sido em muitos casos, as respostas dos pacientes variam muito entre os diferentes tipos de câncer e entre pacientes individuais.Isso pode ser devido à ausência de uma resposta imune específica do tumor, regulação negativa da apresentação do antígeno específico do tumor ou células e moléculas imunossupressoras produzidas pelas células cancerosas para inibir a função dos CTL, independentemente da ação de PD-L1.

As células cancerosas têm muitos mecanismos de defesa
Os tumores podem apresentar diferentes níveis de envolvimento do sistema imunológico. Tumores 'quentes' têm CTLs presentes no microambiente imune do tumor, mas expressam ativamente PD-L1 como uma defesa para suprimir o ataque de CTL (ver figura 1, painéis 2, 3 e 4) . Tumores 'frios' não têm células imunológicas em seu microambiente e provavelmente evitaram a detecção imunológica, portanto, não há necessidade dessas células tumorais regularem positivamente o PD-L1 (painel 1) . Neste caso, o objetivo da terapia é "aquecer" o tumor e fazer com que os CTLs se infiltrem. Os inibidores de checkpoint podem então contribuir para a resposta imune específica do tumor, bloqueando a interação PD-1 / PD-L1, resultando na morte de células cancerosas (painel 2) .

Figura 1: Os tumores podem apresentar diferentes níveis de envolvimento do sistema imunológico: os tumores 'quentes' têm CTLs em seu microambiente, enquanto os tumores 'frios' não. Uma vez que a presença de CTLs é um pré-requisito para que o bloqueio de PD-1 / PD-L1 funcione, os tumores frios não respondem a esta terapia. Além disso, os tumores quentes também podem se tornar resistentes ao bloqueio de PD-1 / PD-L1, evitando a detecção ou empurrando os CTLs para um estado de exaustão.

Infelizmente, os tumores reagem. As células tumorais tentam evitar o reconhecimento e a ligação dos CTLs por meio da regulação negativa da apresentação do antígeno (painel 3) ou recrutam células imunossupressoras, que inibem a função dos CTL. Como resultado, mesmo onde PD-1 / PD-L1 é bloqueado com sucesso, o microambiente ainda consegue inibir a efetividade dos CTLs. Os CTLs ficam então no chamado estado de exaustão e, portanto, são ineficazes (painel 4) . Portanto, é necessário um medicamento que possa atuar paralelamente e complementar a terapia de checkpoint.

Os inibidores de HDAC são um grupo de moléculas sintéticas que aumentam a expressão de antígenos cancerígenos e sua apresentação aos CTLs, bem como o número de CTLs no microambiente tumoral por meio da produção de sinais celulares que atraem células imunes ao tumor.

O domatinostat, que é um inibidor específico de HDAC, foi testado anteriormente e mostrou atividade anticâncer promissora como monoterapia. Dada a eficácia variada do bloqueio de PD-1 / PD-L1 dependente do microambiente, a Dra. Hamm e sua equipe na 4SC propuseram que a adição de domatinostat combateria as defesas contra o câncer que causam resistência à terapia de checkpoint.

Figura 2: A infiltração de CTLs no tumor pode ser analisada pela coloração dessas células com cores específicas. Aqui, as células tumorais são azuis e os CTLs são castanhos. O domatinostat aumenta fortemente o número de CTLs no tumor (à direita) em comparação com os tumores não tratados (à esquerda).

Testando o domatinostat em camundongos com tumor
O primeiro passo foi testar o domatinostat em camundongos com tipos de tumor com vários níveis de CTL (tumores 'quentes' ou 'frios'). Os camundongos foram então tratados com domatinostat e bloqueadores PD-1 / PD-L1 (análogos específicos de camundongos de inibidores de checkpoint humano estabelecidos, como nivolumabe, pembrolizumabe ou avelumabe). Os tumores CT26 são um tipo de tumor considerado não inflamado (frio) e os tumores C38 são inflamados (quente).

Os resultados foram claros. Nos tumores CT26 frios, o domatinostat sozinho diminuiu o tamanho do tumor pela metade e aumentou o número de CTLs em oito vezes (ver figura 2) . Além disso, o tratamento desencadeou a maquinaria celular relacionada ao sistema imunológico, aumentando a inflamação e transformando o tumor em quente. O domatinostat também aumentou a capacidade de reconhecimento das células tumorais para os CTLs, regulando positivamente a produção de antígenos tumorais e sua apresentação na superfície celular. Quando uma combinação de domatinostat e bloqueadores PD-1 / PD-L1 foi administrada, o efeito antitumoral foi aumentado ainda mais, enquanto os bloqueadores PD-1 / PD-L1 sozinhos não foram eficazes.

 O domatinostat melhorou consistentemente a composição do microambiente imunológico do tumor para maximizar o potencial para o tratamento de bloqueio de PD-1 / PD-L1 bem-sucedido. 

Os resultados do modelo de tumor C38 quente foram igualmente impressionantes. Embora os tumores C38 já acomodem um grande número de CTLs, essas células não são capazes de eliminar os tumores devido ao seu estado de exaustão. Consequentemente, o bloqueio de PD-1 / PD-L1 sozinho tem apenas um efeito menor neste tipo de câncer. O domatinostat, no entanto, conseguiu aumentar o número de CTLs nesses tumores em quase duas vezes e, mais importante, também aumentou sua atividade e efetividade. Como resultado, um tempo de sobrevivência muito maior foi alcançado, tanto com domatinostat sozinho quanto em combinação com bloqueio de PD-1 / PD-L1, o que resultou na cura completa de mais de 50% dos animais de teste.

Adicionando ao coquetel
As moléculas MHC-II (complexo principal de histocompatibilidade II) são proteínas presentes na superfície das células. Eles suportam a geração de outros tipos de CTL específicos de tumor, aumentando assim o ataque imunológico ao tumor. Foi demonstrado que o domatinostat aumenta as moléculas de MHC-II em tumores. No entanto, este efeito benéfico na geração da resposta imune é frequentemente encontrado para ser nivelado por um efeito negativo na atividade de CTL devido à ligação de MHC-II a outro receptor de CTL inibitório LAG3, que bloqueia a função de CTLs de forma semelhante a PD-1 . Assim, em outro experimento com camundongos com tumor, a Dra. Hamm e sua equipe na 4SC adicionaram um bloqueador LAG3 à mistura de domatinostat e bloqueio PD-1 / PD-L1. Isso resultou em uma atividade antitumoral ainda maior, com o tumor regredindo em 80% dos animais testados.

Outro componente importante neste contexto é uma molécula celular denominada 4-1BB, que é um receptor coestimulador para CTLs. A coestimulação é um mecanismo exigido pelos CTLs para se tornarem totalmente eficazes. 4-1BB estimula a proliferação de CTL e, quando os CTLs estão exaustos, os receptores coestimuladores como o 4-1BB podem restaurar parcialmente suas capacidades de matar células. De fato, a coestimulação de 4-1BB foi considerada mais eficaz do que o bloqueio de PD-1 / PD-L1, com uma taxa de resposta de 35% nestes tumores esgotados de células T difíceis de tratar. Notavelmente, quando o domatinostat foi adicionado, a taxa de resposta dobrou para 70%.

O
ensaio SENSITIZE A próxima etapa foi testar o domatinostate em pacientes humanos. O ensaio SENSITIZE é um ensaio clínico em andamento, analisando pacientes com melanoma que não estão respondendo apenas ao bloqueio do checkpoint - a configuração ideal para o domatinostate (Hassel et al., 2019).

Neste estudo, o domatinostate é administrado como monoterapia por duas semanas antes da adição do bloqueio do ponto de verificação. A equipe do 4SC monitora a expressão de genes relevantes nos tumores de pacientes antes e após a administração do domatinostat. Eles observaram expressão aumentada de antígenos cancerígenos, maquinaria de apresentação de antígenos e inflamação aumentada nos primeiros pacientes avaliados, o que confirma as observações dos testes anteriores em animais e implica em uma suscetibilidade aumentada ao tratamento subsequente com inibidores de checkpoint.

Da bancada à beira do leito, o
Domatinostat provou ser um parceiro de combinação muito eficaz para os inibidores PD-1 / PD-L1 nestes primeiros testes. Conforme descrito acima, ele consegue isso não apenas aumentando a contagem de CTL no microambiente tumoral, mas também aumentando a atividade e efetividade dos CTL e ativando as vias imunológicas que combatem os mecanismos de resistência das células cancerígenas. Espera-se que esses efeitos sejam particularmente úteis em cânceres como melanoma, carcinoma de células de Merkel (MCC), câncer urotelial e carcinoma colorretal.

Esses resultados iniciais de biomarcadores para a terapia com domatinostat do estudo SENSITIZE são muito encorajadores e toda a equipe 4SC está ansiosa para continuar o desenvolvimento desta droga que pode mudar a prática para imunoterapia combinada.

Resposta pessoal

Como era o perfil de toxicidade nos pacientes testados até agora?

O domatinostate sozinho, bem como em combinação com pembrolizumab, foi seguro e bem tolerado em pacientes. Até agora, apenas alguns eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram observados e o estudo SENSITIZE continua a recrutar pacientes. Além disso, o domatinostat está sendo avaliado em outros ensaios clínicos que testam a combinação de domatinostat com inibidores de checkpoint em pacientes com câncer colorretal e gástrico ou com MCC recidivado ou refratário à terapia com inibidores de checkpoint.

Fonte: Research Outreach

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