Post: Immune resilience in response to cancer therapy
A relação dinâmica entre o sistema imunológico e o câncer tem sido um tópico de interesse há décadas. Em 1909, Paul Ehrlich foi o primeiro a propor a hipótese de que a defesa do hospedeiro pode prevenir a formação de cânceres. Lewis Thomas e Frank Burnet mais tarde formalizaram essa ideia na “teoria da vigilância imunológica”, sugerindo que é o sistema imunológico que reconhece e deleta constantemente células cancerosas em potencial por todo o corpo. Dunn e Schreiber então expandiram essa teoria para a estrutura de "imunoedição do câncer", afirmando que se as células mutantes passarem pela vigilância imunológica inicial, elas continuarão a interagir com as células imunológicas, primeiro em equilíbrio e, em seguida, eventualmente escapando do controle do sistema imunológico completamente para se tornar uma verdadeira malignidade.
As células tumorais usam vários mecanismos para evitar a resposta imune do hospedeiro, como secreção de citocinas imunossupressoras e recrutamento de células imunossupressoras. Além disso, a sinalização da molécula inibitória e a estimulação do antígeno persistente tornam as células T reativas ao tumor disfuncionais ou "exauridas" no microambiente tumoral (TME). As células T exauridas parecem abundar nos tecidos tumorais, aumentando seus receptores inibitórios e diminuindo sua produção, proliferação e expressão de moléculas efetoras de citocinas [ 1 ]. No momento em que um paciente apresenta um tumor clinicamente detectável, a vigilância do tumor, por definição, falhou e as células imunes originais, eficazes e reativas ao tumor não podem mais ser identificadas. Eles se tornaram “invisíveis” [ 2 ].
No entanto, o sucesso recente da terapia com inibidor de ponto de controle imunológico (ICI) nos dá uma oportunidade única de revisitar o conceito de “invisibilidade” da imunidade ao tumor humano. A terapia ICI usa a própria imunidade do paciente para encontrar e matar células tumorais, sugerindo que ainda há atividade imunológica dentro do hospedeiro que, se dada a chance, pode ser extremamente eficaz. Assim, talvez as células imunes antitumorais invisíveis possam ser identificadas e re-estimuladas. Isso leva a uma questão crítica que permanece sem resposta com relação à terapia de ICI: os inibidores de checkpoint funcionam ressuscitando uma resposta imunológica de células T, uma vez exauridas? Ou expandindo um remanescente de células T efetoras que nunca entraram no estado exausto,mas apenas foi suprimido e em menor número? A resposta a esta pergunta tem implicações significativas para prever o resultado do tratamento, monitorar a resposta clínica e projetar futuras terapias combinadas.
Por muitos anos, assumimos que as respostas clínicas à terapia com ICI foram devidas ao revigoramento bem-sucedido das células T exauridas em tecidos tumorais [ 1 ]. Assim, a caracterização de estados de células T exaustos tem sido um dos principais focos do campo da imunoterapia. No entanto, estudos recentes forneceram fortes evidências de que essa pode não ser a história completa. Em vez de resgatar diretamente as células T exauridas, a ICI pode induzir células T semelhantes a tronco a produzir progênies efetoras citotóxicas que podem se infiltrar no tumor e substituir as células exauridas [ 3 , 4 ]. Além disso, o ICI pode expandir diretamente as células T efetoras que nunca foram exauridas, mas permaneceram capazes de matar o tumor [ 5] Portanto, é possível que as células T responsivas à terapia ICI surjam de células T já em um estado funcional e não apenas daquelas que estão em um estado progressivo de exaustão.
De fato, células T semelhantes a efetoras que respondem à terapia ICI foram recentemente identificadas em humanos e modelos animais [ 6 , 7 , 8 ]. Eles são caracterizados por um estado altamente citotóxico, atividade proliferativa e capacidade migrativa no sangue periférico de pacientes que respondem à terapia com ICI. Eles podem suportar a pressão da estimulação do antígeno tumoral crônico e a supressão do TME sem se esgotarem e, mais importante, eles se expandem rapidamente com função citotóxica completa após a terapia com ICI [ 6 , 7 , 8] Assim, propomos o uso do termo "células T resilientes" (Trs) para descrever essas células, destacando sua capacidade de se expandir rapidamente com função citotóxica completa após a terapia com ICI e para distingui-las das células T exauridas. A palavra “resiliência” em latim significa “salto para trás” e descreve um estado de capacidade de resistir ou recuperar rapidamente de condições difíceis ou estressantes.
Propomos que este novo conceito de “resiliência imunológica” pode ajudar a explicar por que temos respondedores e não respondentes após a terapia com ICI. O câncer é uma doença de crescimento rápido, com rápida proliferação e evolução dinâmica. Portanto, se a imunoterapia está expandindo uma população de células T resilientes que são fenotipicamente preparadas para serem altamente proliferativas e eficazes, então o câncer pode ser conquistado e até mesmo eliminado (como nos respondedores). No entanto, se essas células T resilientes estiverem ausentes ou em menor número, o crescimento do tumor continuará a superar a atividade das células T e o paciente não responderá.
Isso, é claro, leva a muitas outras questões: de onde se originam as células Trs? Por que alguns pacientes têm Trs suficiente e outros não? Foi demonstrado que o pool de células T efetoras expandidas é composto por uma população diversa e díspar de células T, embora possam ter uma origem comum de célula ingênua única e o mesmo TCR [ 9 , 10] Assim, as células T resilientes podem ter um estado transcricionalmente distinto que é controlado intrinsecamente ou extrinsecamente e confere a essas células uma capacidade elevada de sobrevivência e resiliência a longo prazo. Determinar quais fatores levam e influenciam o estado resiliente será uma importante direção futura para o campo. Além disso, a liberação do poder antitumoral das células Trs pode não estar limitada à terapia ICI sozinha; quimioterapia, radioterapia e outras intervenções terapêuticas que podem induzir estimulação imunogênica às células Trs também podem ter o potencial de induzir sua expansão.
Compreender a resiliência imunológica em resposta à imunoterapia representaria outro grande avanço no tratamento do câncer humano. A importância desse conceito pode não estar apenas no controle do câncer, mas também na prevenção de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico que podem ser devido ao "retorno" das células Trs que são auto-específicas do antígeno. Por fim, também pode explicar por que certas condições autoimunes falham em “queimar” com o tempo, mas continuam a piorar.
Em resumo, propomos uma esfera teórica da imunologia do câncer (Fig. 1 ): a teoria da vigilância imunológica descreve a importância das células imunes na prevenção do câncer; a imunoedição do câncer fornece uma estrutura de como o sistema imunológico e as células tumorais interagem durante o desenvolvimento do câncer; e a resiliência imunológica fornece uma nova hipótese de como o sistema imunológico responde à imunoterapia contra o câncer.
As informações e sugestões contidas neste blog são meramente informativas e não devem substituir consultas com médicos especialistas.
É muito importante (sempre) procurar mais informações sobre os assuntos
Nenhum comentário:
Postar um comentário