Post: Lotta al cancro: i FANS possono essere usati come preventivi o come antitumorali?
A inflamação está fortemente relacionada ao câncer e desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e progressão do tumor. Agora está claro que a inflamação prolongada (inflamação crônica) promove a carcinogênese induzindo a proliferação, angiogênese e metástase e reduzindo a resposta ao sistema imunológico e aos agentes quimioterápicos. Um microambiente rico em células inflamatórias, fatores de crescimento e agentes que promovem danos ao DNA contribui para a proliferação e sobrevivência celular, promovendo assim o risco de câncer. Vários estudos epidemiológicos mostraram uma forte correlação entre inflamação e câncer. Em sua gênese, as células cancerosas são semelhantes às células inflamatórias, pois expressam citocinas, quimiocinas e seus receptores.A resposta inflamatória é autolimitada e sua duração é regulada por várias moléculas com dupla atividade pró-inflamatória e antiinflamatória. Se a resposta inflamatória durar muito, pode mudar para uma inflamação crônica, caracterizada pela presença de linfócitos e macrófagos com morfologia anormal que secretam continuamente fatores de crescimento e citocinas.
A produção persistente de mediadores inflamatórios pode levar a danos no tecido e no DNA, gerando um microambiente que promove a proliferação celular e predispõe ao câncer. Vários estudos epidemiológicos e clínicos mostraram uma correlação positiva entre inflamação e câncer. Por exemplo, a colite ulcerosa e a doença de Crohn podem aumentar o risco de câncer e esse processo é, por outro lado, reduzido pelo uso de agentes antiinflamatórios para colite. Além disso, a inflamação é freqüentemente induzida por agentes microbianos ou irritantes químicos; na verdade, infecção por Helicobacter pyloriou os vírus da hepatite B e C podem predispor ao câncer. A transição de células iniciadas para células malignas requer muitos eventos genéticos e epigenéticos também ligados à inflamação crônica. A inflamação crônica é caracterizada por lesão contínua do tecido e do DNA levando ao acúmulo de mutações. As células mutadas são capazes de gerar um microambiente tumoral inflamatório rico em macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas, mastócitos e linfócitos que desempenham um papel fundamental nos tumores associados à inflamação.
Citocinas e fatores de crescimento certamente desempenham um papel na iniciação do fenômeno tumoral, mas existem moléculas muito mais simples que contribuem mais diretamente. São prostaglandinas, produzidas pelo metabolismo de ácidos graxos insaturados, como o ácido araquidônico. A inflamação crônica ativa a expressão da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX2) e as prostaglandinas medeiam respostas como inflamação, dor e febre, entre outras coisas. Esta enzima é regulada pela proteína nuclear NF-kB e outro aspecto da inflamação é regulado pela produção de capilares sanguíneos (neo-angiogênese). Mas então, se a inflamação promove o risco de tumor e o ambiente inflamatório ajuda a viabilidade do próprio tumor,Os antiinflamatórios podem ser usados como preventivos do câncer ou mesmo como medicamentos anticâncer? Os cientistas pensam que, como a inflamação pode predispor ao câncer, alvejar moléculas como COX-2, NF-kB e VEGF pode ser uma boa estratégia para a prevenção e terapia do câncer. Por enquanto estamos na fase preventiva.
No passado, vários estudos clínicos mostraram que os AINEs têm atividade antitumoral e seu uso a longo prazo reduziu a incidência de câncer colorretal, esofágico, de mama e de pulmão. Os AINEs apresentaram menor toxicidade e efeitos inespecíficos do que aqueles induzidos pela quimioterapia convencional e foram capazes de inibir a progressão do tumor interferindo na inflamação do tumor. Dados epidemiológicos mostraram que a incidência e mortalidade para pacientes com câncer colorretal e de pulmão que usaram AINEs foi menor do que para aqueles que não usaram esses medicamentos. As moléculas tradicionalmente utilizadas na prevenção de pacientes com alto risco tumoral são aspirina, celecoxibe e sulindaco. Eles têm sido usados na prevenção de cânceres gastrointestinais,mama e pulmão, embora no caso do câncer de mama aspirina os dados sejam controversos. Outros AINEs, como ibuprofeno e piroxicam, foram capazes de reduzir o risco de câncer de mama e colorretal, mostrando uma correlação significativa entre o uso de antiinflamatórios e menor incidência de câncer.
Nas últimas décadas, um interesse particular foi dedicado à ingestão de aspirina e AINEs na prevenção de câncer colorretal e polipose intestinal, tanto em uma base idiopática quanto dependente de condições genéticas, como FAP ou polipose adenomatosa familiar. Os AINEs podem representar candidatos ideais para a terapia do câncer; infelizmente, os efeitos colaterais significativos dos AINEs limitam seu uso. Especificamente, uma meta-análise que incluiu 300.000 participantes com câncer de próstata, mama, pulmão e colorretal de 16 estudos sugeriu o potencial dos AINEs para reduzir metástases distantes em diferentes tipos de câncer. Entre os AINEs, os antiinflamatórios com atividade mais específica contra a COX-2 têm sido desenvolvidos para reduzir os efeitos adversos.Estudos clínicos demonstraram que os pacientes com FAP que usaram um inibidor específico da COX-2, como o celecoxibe, apresentaram regressão dos adenomas existentes. Embora esses resultados sejam promissores, o uso do celecoxibe permanece controverso, pois muitos estudos não sustentam seus efeitos anticâncer por seus efeitos adversos.
Certamente, os efeitos de uma quimioterapia inteiramente baseada em AINEs não teriam a mesma toxicidade sistêmica que uma quimioterapia baseada em drogas anticâncer reais. Mas é o princípio da especificidade que nos leva a duvidar de que os inibidores da COX-2 algum dia sejam usados na luta contra o câncer. Embora a toxicidade dos coxibes e de outras drogas muito seletivas seja menor do que os AINEs tradicionais, um antiinflamatório deve ser construído de maneira tão específica que virtualmente não cause interação com outros alvos celulares. Ainda assim, a COX-2 é uma enzima que atende regularmente a certas funções nervosas e outros órgãos internos, incluindo os rins. A nefropatia analgésica, que pode causar insuficiência renal, é infame. Portanto, é provável que os AINEs permaneçam eficazes na prevenção do câncer, e não no campo terapêutico real.
- Pelo Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, especialista em Bioquímica Clínica.
Fonte: Medicomunicare
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