Post: Scientists identify dozens of genes allowing cancer cells to evade the immune system
Cientistas de Toronto mapearam os genes que permitem que as células cancerosas evitem ser mortas pelo sistema imunológico em uma descoberta que abre caminho para o desenvolvimento de imunoterapias que seriam eficazes para populações maiores de pacientes e em diferentes tipos de tumor.
"Na última década, diferentes formas de imunoterapia surgiram como tratamentos de câncer realmente potentes, mas a realidade é que elas geram respostas duráveis apenas em uma fração de pacientes e não para todos os tipos de tumor", diz Jason Moffat, professor de genética molecular em o Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research da University of Toronto, que liderou o trabalho.
O estudo também revelou a necessidade de uma nova terapia que leve em consideração a composição genética dos tumores por causa de mutações nas células cancerosas que podem piorar a doença em resposta ao tratamento, muitas vezes chamadas de mutações de resistência ao câncer.
"É muito importante entender no nível molecular como o câncer desenvolve resistência às imunoterapias para torná-las mais amplamente disponíveis. Os avanços nas abordagens genéticas sistemáticas nos permitiram identificar os genes e as vias moleculares que estão comumente envolvidas na resistência à terapia." diz Moffat, que detém a Cátedra de Pesquisa do Canadá em Genômica Funcional do Câncer.
Na imunoterapia, as células imunológicas do próprio paciente, conhecidas como células T killer, são projetadas para encontrar e destruir o câncer. Mas a resistência ao tratamento impediu seu uso na maioria dos pacientes, especialmente aqueles com tumores sólidos.
"É uma batalha contínua entre o sistema imunológico e o câncer, onde o sistema imunológico está tentando encontrar e matar o câncer, ao passo que o trabalho do câncer é evitar essa matança", disse Keith Lawson, co-autor que está concluindo o doutorado. no laboratório de Moffat como parte de seu treinamento médico no Programa de Cirurgião-Cientista da Faculdade de Medicina da Universidade de Toronto.
A heterogeneidade do tumor - variação genética em células tumorais dentro e entre os indivíduos que pode impactar a resposta à terapia - complica ainda mais as coisas.
"É importante não apenas encontrar genes que podem regular a evasão imunológica em um modelo de câncer, mas o que você realmente deseja é encontrar os genes que podem ser manipulados nas células cancerosas em muitos modelos, porque eles serão os melhores alvos terapêuticos, "diz Lawson.
A equipe, incluindo colaboradores da Agios Pharmaceuticals em Cambridge, Massachusetts, procuraram genes que regulam a evasão imunológica em seis modelos de tumor geneticamente diversos derivados de câncer de mama, cólon, rim e pele. As células cancerosas foram colocadas em um prato ao lado das células T projetadas para matá-las, onde o ataque que se seguiu serviu como base. Em seguida, os pesquisadores implantaram a ferramenta de edição de genes CRISPR para desligar um por um cada gene nas células cancerosas e mediram os desvios resultantes da linha de base da morte.
Eles identificaram 182 "genes de evasão imunológica intrínseca do câncer central", cuja deleção torna as células mais sensíveis ou mais resistentes ao ataque de células T. Entre os resistentes estavam todos os genes conhecidos por desenvolver mutações em pacientes que pararam de responder à imunoterapia, dando aos pesquisadores a confiança de que sua abordagem funcionou.
Muitos dos genes encontrados não tinham ligações anteriores com a evasão imunológica.
“Isso foi muito emocionante de ver, porque significa que nosso conjunto de dados era muito rico em novas informações biológicas”, diz Lawson.
Os genes envolvidos na autofagia, um processo no qual as células aumentam a reciclagem de seus componentes para mitigar os danos após o estresse, surgiram como a chave para a evasão imunológica. Isso levanta a possibilidade de que a suscetibilidade do câncer à imunoterapia possa ser aumentada com o direcionamento de seus genes de autofagia.
Mas, à medida que os pesquisadores se aprofundavam, eles descobriram que a exclusão de certos genes de autofagia em pares tornava as células resistentes à morte de células T. Isso significa que, se um tumor já abriga uma mutação em um gene da autofagia, um tratamento que combina imunoterapia com uma droga que visa outro gene da autofagia pode piorar a doença naquele paciente.
“Encontramos essa inversão completa da dependência do gene”, diz Moffat. "Não prevíamos isso. O que nos mostra é que o contexto genético, quais mutações estão presentes, dita muito se a introdução das segundas mutações não causará nenhum efeito, resistência ou sensibilidade à terapia".
À medida que mais pesquisas exploram os efeitos combinatórios de mutações em diferentes tipos de células cancerosas , deve ser possível prever, a partir do DNA de um tumor, que tipo de terapia será mais eficaz.
Fonte: Medical Xpress
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