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Wearing White: How To Prepare Your Immune System to Fight Cancer
Junho é o Mês de Imunoterapia do Câncer . Cancer Research Institute (CRI) recentemente organizou um dia #WearWhite para aumentar a conscientização sobre terapias baseadas em imunidade, com o branco simbolizando os glóbulos brancos do sistema imunológico que combatem o câncer. Para saber mais sobre a imunoterapia e como podemos preparar nossas células T para combater o câncer, entrevistamos o Dr. Mahua Dey , pesquisador de câncer cerebral e cirurgião da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana, com interesse em imunoterapia anti-glioma.
Cientistas LifeOmic vestindo branco para imunoterapia.
A imunoterapia envolve o aproveitamento do poder do seu próprio sistema imunológico para identificar as células cancerígenas e destruí-las.
De certa forma, o câncer é uma parte de você, mas de outras formas é diferente ou estranho", disse o Dr. Mahua Dey, pesquisador de câncer cerebral na IU. Departamento de Neurocirurgia da Faculdade de Medicina, IU Simon Cancer Center e Goodman Campbell Brain and Spine. Dey está investigando imunoterapias personalizadas para o câncer cerebral e como podemos torná-las mais eficazes. “Células cancerosas são diferentes das outras células do seu corpo que estão se dividindo e morrendo em um ritmo normal. Células cancerosas em seu corpo estão se proliferando anormalmente, a uma taxa muito maior do que suas outras células. A premissa da imunoterapia é que suas células imunológicas podem identificar essas células cancerosas em proliferação e destruí-las ”.
Nosso sistema imunológico é muito bom em identificar corpos estranhos como vírus. À medida que nos desenvolvemos no útero, nosso corpo aprende quais células pertencem a si e quais são estranhas. Um sistema imunológico robusto elimina vírus, bactérias e até mesmo células danificadas, reconhecendo antígenos anormais em suas superfícies. Um antígeno é “ qualquer substância que faz com que o organismo faça uma resposta imune contra essa substância ”, como toxinas e partículas virais. As células cancerosas também têm antígenos únicos e frequentemente característicos, presentes em suas superfícies, que podem causar uma resposta imune - mas nossas células imunológicas frequentemente precisam de treinamento para montar essa resposta.
"Câncer é também uma parte de quem você é - as células podem parecer um pouco diferentes das células normais, mas elas ainda parecem 'você', então temos que treinar o sistema imunológico para identificar essas células", disse Dey.
Células cancerosas têm maneiras de se esconder da vigilância imunológica, especialmente a princípio. No entanto, à medida que essas células continuam a proliferar e se dividir com abandono, elas podem acumular um número crescente de mutações e proteínas anormais da superfície celular, tornando-as mais propensas a atacar se pudermos treinar nosso sistema imunológico contra elas. Isso começa com o aprendizado, para qualquer paciente em particular, de quais mutações direcionáveis ou proteínas anormais da superfície celular caracterizam suas células cancerígenas, por meio do sequenciamento genômico. As células tumorais são furtivas, mas ao procurar por mutações no DNA do tumor, podemos começar a identificar mudanças que podem levar uma célula tumoral a se entregar a uma célula imune.
"As células T que vivem no cérebro gostam de ficar quietas, mesmo quando cercadas por células cancerígenas do cérebro", disse Dey. “Normalmente, isso é bom. Como uma célula T no cérebro, você não quer ficar empolgado com tudo, porque você não quer que o cérebro reaja a todos os antígenos estranhos. Isso torna muito mais difícil fazer o sistema imunológico funcionar contra um tumor cerebral do que contra o melanoma ou câncer de pulmão, por exemplo ”.
Estratégias imunoterapêuticas comumente empregadas aumentam a imunidade antitumoral ao abordar diferentes componentes da resposta imune. Crédito: Anna C. Filley, et al. Oncotarget.
31 de outubro de 2017
“As imunoterapias são direcionadas para ativar e melhorar as respostas imunes do hospedeiro endógeno. Entre os que estão sendo investigados estão: 1) terapias baseadas em células T como células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) e transferência adotiva de células imunológicas para reforçar diretamente a imunidade antitumoral, 2) vacinas terapêuticas que aumentam a apresentação de antígenos e estimulam a geração de antitumor robusto respostas imunes, 3) vírus manipulados para infectar seletivamente e destruir células tumorais, e 4) inibição de sinalização por vias de promoção tumoral (VEGF, CTLA-4, PD-1 etc.). ”- Oncotarget, 2017
É pessoal.
Deve a imunoterapia como a fronteira final da medicina personalizada.
"Nosso sistema imunológico é tão diversificado quanto nós", disse Dey. “Vamos dizer que você cresceu em Indiana. Eu cresci na Índia. Crescendo, seu sistema imunológico viu um conjunto completamente diferente de antígenos do que o meu sistema imunológico. Nosso sistema imunológico é incrivelmente diferente; se ambos tivermos a mesma doença, pensar que, se ambos recebermos o mesmo agente de imunoterapia, nosso sistema imunológico reagirá do mesmo modo que é ingênuo ”.
Dey diz que ela sempre brinca com o marido, que cresceu nos Estados Unidos, que ela nunca fica tão doente quanto ele porque seu corpo viu todos os antígenos lá fora.
"Eu nunca fico doente!" Dey ri.“Crescendo, eu tinha todas as infecções estranhas que você poderia imaginar, mas meu sistema imunológico aprendeu com essas infecções. A lição aqui é que a mesma imunoterapia nunca vai funcionar para todos, mesmo que tenham a mesma doença. A imunoterapia será o melhor remédio personalizado para o câncer. "
O futuro da imunoterapia, como imagina Dey, envolve tomar o tecido do tumor, sequenciar a informação genética para encontrar as mutações específicas do tumor e usar essa informação para treinar as células T para identificar os antígenos específicos revelados por meio do sequenciamento genético. As células tumorais de qualquer outra pessoa, mesmo se o diagnóstico fosse o mesmo, teriam um conjunto completamente diferente de mutações e antígenos e interagiriam de maneira muito diferente com o sistema imunológico baseado em células T que reconhecem um conjunto de antígenos completamente diferente do seu.
"Temos que ensinar o sistema imunológico de cada pessoa a reagir contra as próprias células tumorais", disse Dey.
Não é muito diferente de como uma vacina contra a gripe funciona ou não funciona em alguns casos. A vacina contra a gripe é tipicamente apenas 60% eficaz, porque nem todo sistema imunológico reage da mesma forma aos antígenos de um determinado vírus da gripe. Nossas células T reconhecem antígenos baseados em receptores de células T e anticorpos que são diferentes para cada indivíduo com base em nossa história pessoal de exposição a vários vírus, bactérias e outros agentes estranhos.
"Usar o sistema imunológico contra o câncer é uma medicina personalizada", disse Dey.
Mas como treinamos nosso sistema imunológico contra as células cancerosas em nossos corpos? Uma das maneiras mais simples é procurar por mutações comuns em células cancerígenas que são expressas como proteínas apresentadas na superfície das células cancerígenas, onde as células T podem reconhecê-las e montar um ataque. Por exemplo, em 30% dos casos de glioblastoma, um tipo de câncer cerebral, muitas das células cancerígenas individuais expressam EGFRvIII , uma forma variante ou mutada da proteína EGFR. EGFR ou receptor do fator de crescimento epidérmico é uma proteína transmembrana que é um receptor para os fatores de crescimento epidérmico, que você pode conhecer como as proteínas encontradas no leite que promovem a proliferação celular e sobrevivência. (Por que você acha que seus pais lhe disseram para beber seu leite para crescer grande e forte?) Algumas células do câncer cerebral expressam uma forma mutante do receptor do fator de crescimento epidérmico, que células imunológicas podem ser treinadas para reconhecer e atacar.
Diagrama do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Uma forma mutante dessa proteína é encontrada em alguns tipos de câncer, incluindo alguns glioblastomas. Crédito: Boghog .
"Nós essencialmente dizemos às células T, olhe, este é EGFRvIII, se você vir, mate todas as células que o expressam", disse Dey. “ Rindopepimut , uma vacina contra o EGFRvIII, funcionou maravilhosamente para os nossos pacientes que eram positivos para o EGFRvIII. Quando você injetou a droga peptídica, as células T a reconheceriam como estrangeira e depois matariam tudo que se parecesse com ela. O problema era que, uma vez que o tumor retornasse, ele não mais expressava EGFRvIII. O EGFRvIII estava sendo mutado.
Em outras palavras, as células cancerígenas “aprendem” a regular negativamente seu EGFRvIII mutado para fugir da resposta do sistema imunológico. Desta forma, eles podem continuar a viver, crescer e se dividir.
Então, como podemos contornar a questão das células cancerígenas superando as verificações do sistema imunológico e evitando, através de novas mutações, as células T que treinamos contra as mutações ou antígenos que elas expressam? É aí que entra a medicina de precisão , diz Dey. Em outras palavras, nossas imunoterapias personalizadas precisam ser tão sujas quanto os tipos de câncer que estamos combatendo, visando uma variedade de antígenos. Uma abordagem à imunoterapia que pode ser mais bem-sucedida é usar combinações de drogas de imunoterapia letais para células cancerígenas. Podemos gerar essas combinações procurando por mutações de células tumorais em muitos pacientes para ver com que frequência e quando diferentes mutações segmentáveis ocorrem juntas.
"Temos que criar uma bomba suja de medicamentos personalizados para uma doença como o glioblastoma", disse Dey.
Ao escolher três ou quatro antígenos diferentes para atingir, podemos minimizar a capacidade de um tumor de sofrer mutação e escapar da resposta do sistema imunológico. No entanto, essas combinações de antígenos podem ser difíceis de identificar em pacientes individuais.
Além de variantes como o EGFRvIII, as células cancerosas também expressam neoantígenos que se formam com base no microambiente do tumor. Toda vez que uma das células do tumor se divide (o que as células tumorais fazem rápida e descuidadamente), pode cometer um erro ao replicar seu DNA. Esse erro pode causar diferenças de aminoácidos em proteínas que o sistema imunológico reconhece como anormais. Imagine esses erros como diferenças "pontuais" ao longo das cadeias de aminoácidos que formam proteínas.Quando essas diferenças individuais de aminoácidos aparecem em proteínas na superfície das células tumorais, elas podem ser reconhecidas e direcionadas pelas células T.
“Uma única mudança de par de bases para uma sequência de DNA, e uma única diferença de aminoácidos na proteína resultante, pode ser suficiente para alertar o sistema imunológico de que algo está errado e fazer com que ele atinja uma resposta ao tumor.” - Notícias e comentários sobre a natureza
"Uma opção é atingir esses neoantígenos com drogas de imunoterapia e, em vez de escolher um antígeno como o EGFRvIII, atacar um grupo de neoantígenos ao mesmo tempo", disse Dey. "Dessa forma, você está matando mais do que apenas um grupo de células."
Mas identificar um grupo de neoantígenos, e muito menos direcioná-los, é muito difícil de ser feito no nível de pacientes individuais. Para encontrar combinações eficazes de medicamentos para imunoterapia, os médicos podem precisar examinar muitos pacientes diferentes para identificar neoantígenos que ocorrem frequentemente em conjunto ou que são comuns para certos tipos de câncer.
Para pacientes individuais, os pesquisadores podem comparar células somáticas ou não cancerígenas a células de tecido tumoral para identificar neoantígenos direcionados por drogas de imunoterapia. Em alguns casos, as células cancerosas cometem muitos erros ao dividir e replicar seu material genético, levando a muitos potenciais neoantígenos a serem atingidos. Esses erros são conhecidos como a carga mutacional das células cancerosas, que é tipicamente alta para cânceres como o melanoma, um câncer de pele. No caso do glioblastoma, a carga mutacional das células tumorais é geralmente baixa.Isso, combinado com o fato de que o glioblastoma é uma forma rara de câncer, torna muito difícil encontrar aglomerados de mutações ou neoantígenos alvo comum.
"Se uma mutação específica ocorre uma vez em 10.000 pacientes, e você tem 100.000 pacientes, você pode encontrar muitos pacientes com essa mutação e desenvolver com sucesso drogas que visem essa mutação", disse Dey. “Mas se a sua população de pacientes para essa mesma mutação é de apenas 20.000, você só terá duas pessoas com a mutação. Vai ser mais difícil encontrar mutações comuns. Para o glioblastoma, geralmente se trata de medicina personalizada, treinando seu próprio sistema imunológico contra as mutações que podemos identificar hoje. ”
Expressão de quimiocina CCL21 em células tumorais de glioma CT2A, Dey Lab. A CCL21 está envolvida na imunovigilância e pode ser um agente imunoterapêutico para o tratamento do câncer cerebral .
Precisamos de mais, mais dados
Para doenças raras como o glioblastoma, é essencial que os pacientes e clínicos compartilhem percepções da população de pacientes, de modo que, por exemplo, mais mutações e neoantígenos característicos desse câncer possam ser identificados e direcionados. No entanto, hoje o sistema de saúde torna extremamente difícil para os pesquisadores e pacientes compartilhar dados amplamente, especialmente dados brutos, como arquivos de seqüenciamento genômico. A simples obtenção de um exame de ressonância magnética de um médico para outro pode levar semanas e envolver cópias impressas de scans e relatórios em PDF enviados pelo correio. Compartilhar dados de sequenciamento genômico ou informações brutas sobre neoantígenos em uma população de pacientes tem sido quase impossível.
Na LifeOmic estamos mudando isso. Nossa Precision Health Cloud integra qualquer tipo de dados de pacientes, como dados de sequenciamento de tumores, para análise em populações de pacientes. Nós visualizamos um mundo onde compartilhar os dados necessários para informar tratamentos de imunoterapia é fácil, e os pacientes podem gerenciar o compartilhamento e as permissões de acesso através de aplicativos móveis .
"A capacidade de integrar e compartilhar dados facilmente com novas tecnologias é o que realmente nos ajudará", disse Dey. “Ainda estamos fazendo pesquisas em silos. Mas, com a taxa de incidência de glioblastoma sendo tão baixa, não podemos perder um único paciente ou perder as percepções que podem ajudar a fornecer. Eu estou olhando apenas para mutações presentes em cem pacientes com glioblastoma todos os anos em meu laboratório. Mas se tivéssemos dados em um lugar para todos os pacientes diagnosticados com glioblastoma nos Estados Unidos, e todos os seus dados de sequenciamento genômico fossem enviados para uma única plataforma de nuvem, isso poderia fazer uma enorme diferença ”.
O que os pacientes com câncer podem ajudar?
Organizações de saúde de última geração já estão examinando pacientes com câncer para mutações comuns, como o EGFRvIII no caso do glioblastoma. Os pacientes podem iniciar o processo solicitando que amostras de patologia sejam enviadas para o perfil genômico para a Foundation Medicine .
" FoundationCore ™ , é um dos maiores bancos de dados genômicos de câncer do mundo, com mais de 180.000 registros de pacientes anônimos, projetados para ajudar pesquisadores e empresas biofarmacêuticas a promoverem medicamentos de precisão, desenvolverem novas terapias e projetarem testes melhores."
Para que a imunoterapia seja bem-sucedida, no entanto, especialmente para doenças raras como o glioblastoma, pesquisadores e clínicos precisam compartilhar e aprender a partir de sequenciamento genômico, mutação e neoantígenos em seus próprios pacientes e pacientes em outras instituições.Eles também precisam analisar todos esses dados no contexto do histórico médico de um paciente, dados clínicos e até dados de estilo de vida . O que comemos, a que fatores ambientais fomos expostos, quão fisicamente ativos e geralmente metabolicamente saudáveis somos - todos esses fatores podem afetar nosso sistema imunológico e, portanto, quão bem responderemos a uma imunoterapia específica. Saber quais tratamentos serão eficazes para quais pacientes e quando é a premissa básica da medicina de precisão. Esse conhecimento depende de ter muitos dados para muitos pacientes com uma doença em particular.O que as pessoas podem fazer para ajudar a acelerar esse conhecimento? Dey incentiva todos a apoiarem a ciência, incluindo a ciência básica e a pesquisa sobre o câncer. Isso pode ser tão simples quanto doar tecido para perfil genômico e análise posterior, ou ser um participante ativo, se possível, em estudos clínicos, assim como em seu tratamento oncológico.
Encontre Ensaios Clínicos Apoiados pelo Instituto Nacional do Câncer aqui .Encontre um teste clínico que é certo para você com a American Cancer Societyaqui . A LifeOmic também planeja fornecer uma correspondência de teste clínico ou serviço de recomendação para os usuários do aplicativo LIFE Extend.
Micrografia eletrônica de varredura colorida de um linfócito T. Crédito: NIAID.
Evitando a senescência para imunoterapia
Pesquisadores do laboratório de Dey estudam várias maneiras de treinar o sistema imunológico para atacar células de glioblastoma. Uma das lutas pela imunoterapia como tratamento para esse tipo de câncer cerebral é que a maioria dos pacientes com glioblastoma é mais velha, por volta ou acima dos 50 anos de idade. À medida que envelhecemos, nosso sistema imunológico naturalmente se cansa.
"As células T em muitos desses pacientes já estão esgotadas", disse Dey. “Então, agora estamos falando de treinar o sistema imunológico primeiro para superar o efeito da idade e depois atacar as células tumorais. Se treinarmos as células T jovens da maneira correta, elas atacarão o câncer de forma muito agressiva, mas o treinamento de células T envelhecidas é como tentar ensinar a um cão velho novos truques. ”
Infelizmente, o glioblastoma apresenta ainda mais obstáculos para a imunoterapia. Dey descobriu recentemente que o ambiente inflamatório hipóxico ou pobre em oxigênio que envolve os tumores do câncer cerebral pode levar as células T a envelhecer prematuramente. Uma porcentagem anormalmente grande de células T no cérebro de um paciente com glioblastoma está em um estado conhecido como senescência , onde eles são impedidos de se dividir, estão funcionando mal e emitindo sinais tóxicos.Estas células T estão esperando nas asas, enganadas pelo câncer em paralisia, tentando em vão conservar recursos energéticos, não revidando, e enviando sinais inflamatórios SOS. Dey e seus colegas estão estudando esse estado senescente para ver se eles podem reverter isso. Eles estão identificando células T senescentes procurando por perda de CD28 e expressão de CD57, então enviando essas células T para sequenciamento de RNA para ver se elas podem identificar padrões de atividade gênica que podem ser revertidos.
"Se pudermos mudar o microambiente para essas células T, esperamos que elas acordem novamente", disse Dey.
Um sistema imunológico robusto é um pré-requisito para o sucesso da imunoterapia. Felizmente, viver um estilo de vida saudável pode ajudar nosso sistema imunológico a permanecer forte à medida que envelhecemos, mais bem preparados para lutar quando treinados para reconhecer células cancerígenas. Nosso metabolismo desempenha um papel importante na função de nossos tecidos e no acúmulo ou eliminação de células senescentes ao longo do tempo - até mesmo em nossos cérebros . Ao comer de forma saudável, exercitar, controlar o estresse e talvez até praticar o jejum intermitente à medida que envelhecemos , podemos manter nosso sistema imunológico mais jovem, reduzir a inflamação tecidual e ajudar a evitar um acúmulo inoportuno de células senescentes que deixam nosso corpo propenso ao câncer.
"O que comemos absolutamente tem um efeito sobre o nosso sistema imunológico", disse Dey. “Mas se você tiver comido mal nos últimos 70 anos e tentar mudar sua dieta depois de ter sido diagnosticado com câncer - isso realmente fará diferença? Não tenho certeza. Manter um sistema imunológico saudável tem que ser um empreendimento vitalício ”.
Interação com o paciente (parte do PET Therapy Study, Dey Lab).
Dey acredita que um estilo de vida saudável ao longo da vida e uma atitude positiva serão um componente importante do sucesso de qualquer tratamento.
“No geral, levar um estilo de vida saudável e ter uma atitude positiva é importante para o bem-estar de todos os indivíduos, e os pacientes com câncer não são exceção. No meu laboratório, estamos até avaliando a eficácia da terapia com animais para pacientes com glioblastoma. Nossos dados preliminares revelaram uma descoberta muito importante: gastar apenas 15 minutos com um cão de terapia melhora os sentimentos de bem-estar geral dos pacientes e diminui sentimentos de incerteza futura em relação ao seu diagnóstico. ”
Fonte: Medium (Tradução Google)
As informações e sugestões contidas neste blog são meramente informativas e não devem substituir consultas com médicos especialistas.
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